微生物群衍生的代谢物3-苯乳酸有助于延长寿命？

饮食在决定生物体的健康状况方面起着不可或缺的作用，因此，它对寿命有重大影响。多年来，许多研究集中在膳食成分、营养素和成分上，这些成分、营养素和成分有可能延缓无脊椎模式生物和哺乳动物（包括人类）的衰老过程。在这些膳食成分中，乳酸菌科已成为值得注意的候选者。

乳酸菌科是产生乳酸作为碳水化合物发酵最终产品的微生物家族，已被证明可以延长衰老模式生物的寿命，并在衰老过程中增强各种与健康相关的表型。虽然许多研究致力于探索乳酸菌科的抗衰老特性，但对导致这些影响的特定代谢物或成分的研究仍然有限。乳酸菌科是活的微生物，有助于恢复肠道微生物平衡、免疫调节和在宿主生物体内发挥益生菌活性。因此，可以合理地假设源自乳酸菌科的某些代谢物有可能通过膳食补充剂影响许多生理变化。

因此，该团队提出了一个假设，即乳酸菌科干预导致代谢物增加可能会对与年龄相关的健康因素产生影响。为了证实这一猜想，该团队进行了实验，以验证乳杆菌科菌株植物乳植杆菌 APSulloc 331261也称为 GTB1，在各种条件下使用成熟的长寿模式生物秀丽隐杆线虫 （C. elegans）。该团队的调查证实，GTB1 的生存状态和 GTB1 的条件培养基都可以发挥抗衰老作用，其中最显着的增加是代谢中间体 3-苯乳酸 （PLA），该团队已经确定它是负责缓解与年龄相关的衰退和延长健康寿命的活性代谢物。

在这项研究中，该团队提出抗衰老作用主要归因于 GTB1 的生活状态，它通过刺激 GTB1 衍生的 PLA 的产生来提高秀丽隐杆线虫的健康寿命。虽然这些初步发现强调了 PLA 的重要性，但它在衰老过程中的具体作用和机制途径在很大程度上仍不清楚。为了确定 GTB1 代谢物影响衰老过程的功效是否是跨物种的保守性状，该团队研究了 PLA 诱导的寿命改变是否也可以在代表性衰老模型秀丽隐杆线虫中观察到。该团队的研究阐明了 PLA（一种 GTB1 衍生的代谢物）在调节秀丽隐杆线虫寿命和健康寿命中的关键作用。该团队提出这种调节是通过激活 SKN-1/NRF2 和与应激 1 相关的激活转录因子 （ATFS-1） 介导的，这反过来又增强了线粒体能量代谢和应激恢复力。该团队的研究结果表明，PLA 会提高生物体 ATP 水平和耗氧率 （OCR），这反映在线虫的平均运动中。此外，该团队引入了一个与健康持续时间相关的参数，即健康老龄化指数 （HAI），该参数通过补充 PLA 得到增强。

2024年12月30日，韩国光州科学技术大学Dongryeol Ryu团队在Nature Communications（IF=14.7）在线发表题为“A microbiota-derived metabolite, 3-phenyllactic acid, prolongs healthspan by enhancing mitochondrial function and stress resilience via SKN-1/ATFS-1 in C. elegans”的研究论文，该研究揭示了微生物代谢产物PLA在延长健康寿命方面的重要作用，为理解益生菌对健康的影响提供新视角，为探索年龄相关疾病如肌肉减少症的发病机制和干预措施提供了理论依据。

图1 GTB1及其条件培养基可改善体能和健康寿命

使用从绿茶中分离出的GTB1（一种植物乳杆菌）处理秀丽隐杆线虫，发现与标准食物源OP50细菌相比，GTB1显著延缓线虫衰老过程并延长其寿命，剂量-反应分析表明细菌浓度在一定范围内可使寿命延长6.6%-21.2%。

图2 GTB1衍生的代谢物 3-苯乳酸（PLA）促进秀丽隐杆线虫的健康衰老

热灭活或紫外线杀死的GTB1在与活细菌相同剂量下，不能改变线虫的寿命，而热灭活的OP50细菌可延长寿命并降低细菌毒性。通过对喂食GTB1或热灭活GTB1的线虫进行CE-TOFMS代谢组分析，发现3-苯乳酸（PLA）是增加最显著的代谢物。

图3补充PLA可增强HAI和线粒体氧化磷酸化复合物活性

引入健康衰老指数（HAI），包含平均速度、氧消耗率（OCR）和总ATP三个关键组件。通过与其他长寿化合物（如二甲双胍、白藜芦醇等）比较，发现PLA的HAI值最高，表明PLA是健康衰老的有效诱导剂，尤其在增强机体运动性和能量代谢方面。

总结：在该研究使用的线虫模型中，PLA 有效地改善了与年龄相关的运动能力下降，运动速度和泵送率的改善证明了这一点。这促使该研究与年龄相关的肌肉萎缩，特别是肌肉减少症。值得注意的是，观察到肌肉减少症患者 PLA 浓度与肌肉功能降低之间存在明显的负相关关系。观察特定代谢化合物与人类身体机能之间的潜在联系很有趣。虽然本工作需要额外的研究来确定对健康和长寿的影响是否可以转化为人类，但这项研究提供了一个有价值的线索，即 PLA 有可能通过 GTB1 衍生的补充剂或作为独立干预措施激活细胞能量代谢并增强压力恢复力。这为促进有机体活力提供了一条有前途的途径。

参考文献：

1.https://www.nature.com/articles/s41467-024-55015-1#Sec8

2. https://doi.org/10.1038/s41467-024-55015-1