生命之初的“菌”衡：母体肠道菌群如何塑造后代的神经与健康

母体肠道菌群在子代健康中起着至关重要的作用，尤其是在大脑、免疫系统和肠道发育方面；然而，母体肠道菌群在孕前期对子代的影响仍未得到充分研究。最近的一项研究表明，在这一关键时期肠道菌群的破坏可能使子代易患食物过敏。值得注意的是，当肠道菌群被破坏时，可能需要3至6个月才能恢复，且通常会形成一个显著改变且多样性降低的微生物群落。因此，孕前期肠道菌群的扰动有可能持续整个孕期，从而深刻影响哺乳动物子代的健康。

肠神经系统（ENS）由肠神经元和肠胶质细胞（EGCs）组成，分布于整个胃肠道。其神经节通过相互连接的神经纤维形成两个主要神经丛：肌间神经丛（MP）和黏膜下神经丛（SMP）。MP主要调控肌肉的收缩和松弛，而SMP则调节上皮分泌和局部血流。众所周知，ENS影响胃肠动力和分泌，包括免疫调节、上皮屏障的维持和修复，以及与中枢神经系统的相互作用。此外，它还参与多种病理状态，如先天性巨结肠症、肠-脑相互作用障碍、炎症性肠病（IBD）和结直肠癌。

图文摘要

2025年3月18日，北京大学第三医院段丽萍课题组在iMeta在线发表了题为“Preconception maternal gut dysbiosis affects enteric nervous system development and disease susceptibility in offspring via the GPR41–GDNF/RET/SOX10 signaling pathway”的文章。文章通过构建孕前母体肠道菌群失调小鼠模型，研究发现孕前母体肠道菌群失调会影响后代肠道神经系统（ENS）发育和疾病易感性，具体结论如下：（1）孕前抗生素影响后代 ENS 发育和疾病易感性：孕前母体使用抗生素，会致使后代 ENS 发育异常，在幼年时表现为结肠肌间神经丛中神经元和神经胶质细胞数量减少、肠道运动功能受损、肠道黏膜发育受影响；成年后这些异常依然存在，对避水应激更为敏感，肠道收缩减弱，还会出现内脏高敏感性、结肠屏障功能受损和免疫炎症反应增强等问题。（2）ENS 发育异常始于胚胎期且与信号通路有关：抗生素处理组母鼠后代的 ENS 发育异常始于胚胎期，主要通过 RET/GDNF/SOX10 信号通路发挥作用。在胚胎期，抗生素处理导致肠道长度和神经纤维迁移距离缩短、相关基因表达下调，影响 ENS 的正常发育。（3）孕前抗生素改变母体肠道微生物群和代谢组：孕前使用抗生素显著改变了母体肠道微生物群的多样性和组成，有害菌增加，有益菌减少，同时影响了代谢物水平，如短链脂肪酸（SCFAs）浓度降低，这些变化可能是导致后代 ENS 异常的重要因素。（4）关键物种和代谢物影响 ENS 发育：多组学分析表明，罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）、戈登卡特穆里杆菌（M. gordoncarteri）和丙酸对 ENS 发育有显著影响。孕期补充 L. reuteri 和丙酸能够通过 GPR41 - GDNF/RET/SOX10 信号通路，部分改善孕前抗生素处理导致的 ENS 发育异常。

本研究的结果为孕前期肠道菌群在后代健康中的重要性提供了令人信服的证据。这项研究填补了在理解孕前期母体肠道菌群、ENS发育以及子代疾病易感性之间关系的关键空白。此外还确定了在胚胎发育过程中促进ENS发育的关键菌种和代谢物，为未来的研究及潜在干预措施提出了新的方向。

参考资料：Preconception maternal gut dysbiosis affects enteric nervous system development and disease susceptibility in offspring via the GPR41–GDNF/RET/SOX10 signaling pathway. DOI: 10.1002/imt2.70012.