探秘：泛益生菌如何精准出击，缓解脑损伤神经炎症与运动障碍

创伤性脑损伤 （TBI） 是全球死亡和残疾的主要原因，其长期后果包括神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的风险增加。目前，短期或长期都没有有效的神经保护或受损脑组织再生的治疗方法。肠道中特定共生菌的存在与否显著影响大脑对慢性炎症的反应及其从某些神经病理状况中恢复的能力。这种连接是通过血流和迷走神经信号通路介导的，深刻影响心理健康并导致神经系统疾病的发展。微生物组在保持血脑屏障 （BBB） 的完整性、支持髓鞘形成和调节小胶质细胞活化方面发挥着至关重要的作用，所有这些都对维持适当的神经功能至关重要。

乳酸菌科在维持肠道健康方面起着至关重要的作用，常见于人类胃肠道系统中。这些有益微生物的减少或缺失会放大神经炎症并加剧与 TBI 相关的神经认知障碍。肠道微生物群产生神经递质、微生物副产物和代谢物，如短链脂肪酸 （SCFA），这对 CNS 稳态至关重要。TBI 与 SCFA 水平降低有关，这会对愈合过程产生负面影响。与产生 SCFA 相关的益处，包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，对于减少炎症和氧化应激、维持 BBB 完整性、刺激神经发生、减少神经炎症和促进小胶质细胞成熟至关重要。此外，益生菌治疗，包括施用活的有益微生物，如乳酸菌菌株，已被证明可以提高SCFA水平，可能为宿主提供显著的健康益处。尽管先前有发现，但在 TBI 小鼠模型中，乳酸菌菌株在调节小胶质细胞活性和通过改变肠道微生物群组成改善运动和认知功能方面的作用仍未得到探索。

2025年4月20日，美国德克萨斯州休斯顿休斯顿卫理公会研究所神经外科和神经再生中心Sonia Villapol团队在国际期刊《Journal of Neuroinflammation》IF:9.3在线发表题为“Probiotic treatment induces sex-dependent neuroprotection and gut microbiome shifts after traumatic brain injury”的研究性论文。旨在评估泛益生菌 （PP） 治疗对 TBI 急性期和慢性期炎症反应的保护和预防作用。

图1 泛益生菌 （PP） 治疗以性别依赖性方式影响 α 和 β 多样性

在雄性中，2周或7周时未观察到α多样性的显著差异。7周后，雌性TBI PP 与VH 治疗组之间观察到统计学上的显着增加（图1c）。PP治疗后，在雄性中，在 VH 和 PP 假手术组之间观察到 β 多样性的显着差异，在雌性中，未观察到显著差异。在雄性中，VH 组和 PP TBI 组之间未检测到 β 多样性的显着差异，而在雌性中存在显着差异。这些发现表明 PP 治疗对肠道微生物组的性别和时间依赖性调节。

图2 在假和 TBI 条件下用泛益生菌 （PP） 或载体 （VH） 处理的雄性和雌性小鼠的肠道微生物群在家族和属水平的组成。观察到治疗组、性别和时间点之间微生物组成的变化

在 7 周的时间点，家系水平的微生物组分析显示整个 CCI 和 PP 处理没有显着变化，这表明需要更详细的分类学分辨率才能完全捕获复杂的微生物相互作用。在 PP 处理的组中，假雄性小鼠表现出较高的乳酸菌频率，而粪便的存在增加是其雌性小鼠的特征。相比之下，雌性小鼠主要表现出丰富的粪杆菌。乳酸菌科和阿克曼菌属相对丰度的显着变化突出了 PP 处理对微生物多样性的影响及其在调节 TBI 后肠脑轴动力学中的潜在作用。然而，暴露于 TBI 的雌性小鼠相对于雄性小鼠显示出更高的乳酸菌丰度，这强调了 PP 治疗在 TBI 背景下持续的性别特异性影响。

图3泛益生菌 （PP） 处理以性别和条件依赖性方式诱导特定细菌类群相对丰度的显着变化

在假 VH 处理组中，雄性小鼠在微生物分类群中表现出轻微显着的变化，包括双歧杆菌和杜波氏菌的减少，以及 Lachnoclostum 的增加，表明无论治疗如何，种群内都发生了轻微的动态相互作用。在雄性中，毛螺菌科和乳植杆菌在TBI后PP处理后表现出最大的增加，而雌性在Limosilactobacillus和Lactiplantibacillus中表现出显着的富集。

图4 TBI 后3天和35天用载体（VH）或泛益生菌（PP）治疗的小鼠的血清短链脂肪酸（SCFA）水平

SCFA水平受PP治疗以性别和时间依赖性方式影响，雄性主要在TBI后35天观察到显着增加。在35dpi时，异丁酸酯、2-甲基丁酸酯、戊酸盐和己酸盐水平在PP处理的雄性中表现出显着增加，2-甲基丁酸酯和己酸酯也显示出PP处理的雄性与雌性相比显着增加。这表明PP治疗在治疗7周后有效补充了35dpi组中的特定SCFAs，并且在TBI的情况下，PP治疗对SCFA谱的影响是性别依赖性的，调节TBI后慢性时间点的代谢和炎症反应。

图5 泛益生菌（PP）治疗可减少病变体积和细胞死亡

PP处理显着降低了雄性小鼠在3dpi时的病灶体积和凋亡细胞死亡，突出了其在TBI急性期的神经保护作用。我们发现，与VH相比，接受PP治疗的雄性受试者的病灶体积显着减少。相比之下，雌性在3dpi时没有表现出显着变化。此外，VH组的雌性在3dpi时表现出的病变体积不如雄性明显。代表性的甲酚紫色脑切片突出了病变区域。在35dpi时，雄性或雌性均未发现病灶体积差异。TUNEL测定结果表明，接受PP治疗的雄性垂死细胞显著减少。这些发现表明，PP治疗可能会在TBI后以性别特异性方式发挥神经保护作用。

图6 泛益生菌（PP）治疗在TBI后35天降低雄性小鼠的小胶质细胞活化和细胞因子表达

Iba-1+细胞的定量分析显示，在35dpi时，用PP处理的雄性小鼠的细胞密度显着降低。观察区域内的Iba-1+面积也显示出增加，与雄性PP组相比，雄性VH组表现出显着增大，与雄性PP组相比，雌性PP组观察到显着增大。Iba-1+细胞的高放大倍率图像和VH处理的小胶质细胞在35dpi时表现出更活跃的表型。

图7 泛益生菌（PP）治疗对创伤性脑损伤（TBI）后运动协调、焦虑样行为和抑郁样行为的影响

与TBI-VH相比，PP治疗在3和7dpi时改善了TBI雄性小鼠的运动性能。与雌性的TBI组相比，接受PP和VH治疗的假组表现出下降潜伏期减少，但PP治疗没有显示出改善。在FST中，与TBI-VH雌性小鼠相比，PP治疗显着减少了TBI雌性的不动时间，表明PP治疗具有类似抗抑郁药的作用。还观察到VH损伤组的雌性比假VH组的雌性表现出更多的不动性在假手术组和TBI组中，与VH治疗的小鼠相比，雄性PP治疗的小鼠在制动时间上没有表现出显着差异，尽管注意到不动率降低的趋势。

总之，研究表明，补充PP具有调节肠道微生物组、代谢特征和炎症的潜力，同时在小鼠TBI后提供神经保护和行为益处。这些发现强调了益生菌作为临床TBI康复治疗工具的前景，强调了肠-脑轴相互作用和性别特异性反应的重要性。需要进一步的研究来阐明有助于个性化TBI康复方法的潜在机制和长期影响。

参考文献：Holcomb M, Marshall AG, Flinn H, Lozano-Cavazos M, Soriano S, Gomez-Pinilla F, Treangen TJ, Villapol S. Probiotic treatment induces sex-dependent neuroprotection and gut microbiome shifts after traumatic brain injury. J Neuroinflammation. 2025 Apr 20;22(1):114. doi: 10.1186/s12974-025-03419-1. PMID: 40254574; PMCID: PMC12010691.