压力大、睡不着？肠道菌群的‘节奏’被打破了

近期，来自爱尔兰科克大学的John F. Cryan团队在《Cell Metabolism》杂志上发表了一项突破性研究，题为“Gut microbiota regulates stress responsivity via the circadian system”。该研究首次揭示了肠道微生物群通过与昼夜节律系统相互作用，调节下丘脑－垂体－肾上腺轴的节律性，从而塑造了昼夜节律性应激反应的全新机制。这一研究发现或为开发基于微生物的新型疗法打开了一扇大门，从而有望帮助个体更好地管理压力相关的心理健康状况，比如焦虑症和抑郁症，这些疾病通常与昼夜节律和睡眠周期的改变有关。

研究发现如下：

1、肠道微生物群影响皮质酮节律

肠道微生物群在小鼠体内呈现出显著的昼夜节律性波动，不同菌属的相对丰度在一天中的不同时段发生变化。其中，乳杆菌属的波动幅度最大，且包含多种常用益生菌物种。进一步研究表明，肠道微生物群的这种昼夜节律性变化能够调节血浆中皮质酮的昼夜节律。在无菌小鼠和抗生素处理小鼠中，皮质酮的昼夜节律发生紊乱，表现为睡眠/觉醒峰值的移位或振幅的改变。这些发现证实，肠道微生物群的节律性波动对皮质酮昼夜节律的调节至关重要，对维持宿主正常的压力应答机制起着关键作用。

2、肠道微生物群改变脑区昼夜节律和压力通路

肠道微生物群的失衡或紊乱会干扰大脑中与压力相关的途径的节律性，尤其是在海马体和杏仁核中，这可能导致全天候压力反应性的改变。SCN中，无菌和抗生素处理小鼠的核心时钟基因表达节律紊乱，致SCN主时钟功能受损，影响全身昼夜节律协调。同样，海马和杏仁核中的时钟基因以及响应固定应激、糖皮质激素等压力反应的相关基因，也失去了其正常的节律性表达模式。这些转录组变化与肠道微生物群状态紧密相关，揭示肠道微生物群通过调节脑区基因表达，影响中枢神经系统昼夜节律及压力反应。

3、肠道微生物群对HPA轴功能具有时间特异性调节作用

研究深入探讨了肠道微生物群对HPA轴功能的调节机制及其时间特异性效应。结果表明，抗生素处理导致的微生物群紊乱会引起HPA轴在昼夜节律高峰时的过度激活，而在 trough 时则相对正常。这些发现揭示了肠道微生物群对HPA轴功能的精细调节作用，并且这种调节具有明显的时间特异性，即在昼夜节律的不同阶段，肠道微生物群对HPA轴的影响程度和方式有所不同。

4、肠道微生物群影响血脑屏障功能与压力反应

肠道微生物群的减少会导致下丘脑血脑屏障功能受损，这可能与微生物群所调节的下丘脑－垂体－肾上腺轴过度激活有关。肠道微生物群通过调节血脑屏障功能，在时间和空间上对中枢神经系统压力反应进行精细调控，为理解微生物－肠－脑轴在压力相关疾病中的作用提供了新的视角。

5、特定微生物菌株（如L. reuteri）参与皮质酮节律调节

宏基因组测序技术揭示了不同时间点收集的微生物群在组成上存在显著差异，这些差异与皮质酮水平的变化密切相关，正如研究显示皮质酮水平与睡眠质量之间存在双向调节关系。进一步分析鉴定出L. reuteri是唯一在抗生素处理和对照小鼠的FMT受体中，特定时间点（ZT11）和ZT23之间差异表达的菌株。研究者通过口服L. reuteri发现，在ZT11血浆皮质酮水平上升，而在另一时间点（ZT23）则未观察到显著变化。血浆皮质酮，即血浆中的皮质醇水平，是一种由肾上腺皮质分泌的激素，它在调节血糖水平、抗炎、抗过敏以及应对压力等方面扮演着重要角色。这些结果表明，L. reuteri是调节皮质酮节律的关键微生物菌株之一，其节律性变化对维持宿主的正常压力反应具有重要作用。

长期以来，研究者John F. Cryan教授一直致力于研究人类脑肠轴前沿学科，其领导的APC脑-肠-微生物组实验室的研究表明，肠道微生物组在衰老和衰老过程中起着关键作用。通过将微生物从年轻小鼠移植到老年小鼠体内，可以逆转与年龄相关的大脑退化，并提高学习能力和认知功能。这些研究不仅揭示了肠道菌群与大脑之间复杂的双向交流机制，特别是在压力反应中的作用，而且为开发针对压力相关疾病的新型预防和治疗策略提供了理论依据和潜在靶点。

参考资料：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.003