人体“免疫指挥官”蛋白竟能激活肠道菌群防御

人类肠道栖息着数万亿微生物，它们与宿主共生互利，影响营养代谢、免疫发育乃至神经系统。然而，宿主是如何从这些“微生朋友”中分辨敌友、维持免疫平衡，一直是免疫学研究的难点。近期，中国科学院和哈佛医学院的研究团队发现了一种此前未知的免疫调控机制：小鼠肠道上皮细胞分泌的APOL9a/b蛋白能够识别特定共生菌，并诱导其释放具有免疫活性的囊泡，从而激活肠道免疫屏障。该研究揭示了宿主如何利用脂蛋白与共生菌“沟通”，在不破坏共生关系的前提下强化自身免疫，为微生态干预提供了新的靶点。

1.    精准识别：APOL9如何“挑选”共生菌

小鼠在正常肠道菌群存在时，其肠道上皮细胞会大量表达APOL9a/b蛋白。这些蛋白并非胡乱结合所有细菌，而是通过一种叫做Cer1P的膜脂成分，特异性识别共生菌如B. thetaiotaomicron、B. fragilis等。进一步实验显示，Cer1P的合成缺失会显著降低APOL9的结合效率，表明Cer1P是该识别机制的关键“信号标签”。

2.    不杀菌，而是诱导：APOL9引导OMVs释放

有趣的是，APOL9结合并不杀死这些细菌，而是引发它们释放大量外膜囊泡（OMVs）——这些微小囊泡携带细菌产物，是微生物与宿主对话的重要媒介。研究团队通过电子显微镜观察到，APOL9诱导下的细菌膜泡形成显著增强，说明其作用并非攻击性，而是“调解式”免疫激活。

3.    囊泡“语言”：OMVs如何激活宿主免疫？

这些被诱导释放的OMVs被发现能有效激活肠道中的树突状细胞，促进干扰素-γ（IFN-γ）的产生，最终上调肠道上皮细胞中MHC-II的表达——这是调控抗原呈递、增强免疫识别的关键分子。APOL9缺失的小鼠不仅MHC-II表达减少，还出现了关键免疫细胞（CD4+CD8αα+ IELs）数量下调，表现出对肠道病原如沙门氏菌更高的易感性。而补充共生菌OMVs则可以恢复这一免疫缺陷。

这项研究首次揭示了一种宿主通过脂蛋白与共生菌“非破坏性互动”的机制。APOL蛋白家族通过识别特定细菌脂类分子，引导共生菌释放免疫活性囊泡，从而增强肠道上皮免疫屏障。这一机制不仅有助于维护肠道免疫稳态，也可能为未来益生菌开发、肠道炎症治疗以及精准微生态干预策略提供新思路。

广东省科学院微生物研究所吴清平院士团队对益生菌与多种疾病中发现存在关联性，目前该团队已经成功筛选出多株专利菌株，如抗幽门螺杆菌的LP1Z、缓解高血压植物乳杆菌SR37-3、抗皮肤老化功能的发酵乳杆菌XJC60、促进睡眠的植物乳杆菌L5等。该团队研究成果均有力证明了通过调节肠道微生物平衡，特定益生菌菌株在多种疾病方面具有巨大的开发潜力和广阔的应用前景。

参考资料： Yang, T., Hu, X., Cao, F. et al. Targeting symbionts by apolipoprotein L proteins modulates gut immunity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08990-4.