溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性肠道炎症疾病，具有免疫过度活跃和肠道微生物群失衡的特点，会导致氧化应激和炎症反应，严重影响患者生活质量。现有治疗方法如 5- 氨基水杨酸（5-ASA）衍生物、免疫抑制剂、皮质类固醇和生物制剂等常因长期使用不良反应及部分患者耐药问题，治疗效果受限。肠道微生物群在维持肠道稳态中起关键作用，其失衡会导致黏膜免疫反应失衡、激活多种免疫相关信号通路及炎症级联反应，进而引发炎症。以肠道微生物作为UC的治疗靶点，已有研究开发益生菌用于改善肠道菌群失衡和减轻氧化应激，但其在胃肠道中的存活率和定殖效率受限，影响了临床疗效。工程化细菌可通过基因操作在肠道中定殖并发挥特定功能，成为治疗胃肠疾病的新方法。然而，许多保护涂层策略存在酸性环境中不稳定、效果持续时间短、生产成本高、制造过程复杂、涂层层间相互作用及生物安全性等问题。

为了解决这一问题，中国科学院自动化研究所与首都医科大学宣武医院团队联合开发一种能够合成黑色素的工程益生菌，通过口服给药的方式治疗 UC，并验证其可行性、有效性和安全性，探索其潜在的治疗机制。研究成果于6月4日以“Biosynthesis of Melanin with Engineered Probiotics for Oral Treatment of Ulcerative Colitis”为题发表在ACS Nano上。

研究人员首先通过基因工程方法，将酪氨酸酶基因导入大肠杆菌 Nissle 1917，成功构建产生黑色素的工程菌 EcN-Mel。经 PCR 和西方印迹证实酪氨酸酶基因成功表达，通过透射电镜、扫描电镜观察结合EcN-Mel 培养上清液成分分析，表明工程菌 EcN-Mel成功表达球形黑色素纳米颗粒（MelNPs），大小约50nm。随后，检测EcN-Mel的胃肠道稳定性和肠道定殖能力。结果发现在胃肠道条件下，EcN-Mel仍具有良好抗氧化能力；体内成像结果表明，EcN-Mel在炎症肠段的定殖和保留时间更长。

研究人员进一步构建UC小鼠模型探究EcN-Mel的治疗效果。结果发现，与 DSS 组相比，EcN-Mel 组小鼠体重下降减少，疾病活动指数（DAI）显著降低，结肠长度恢复更明显。组织病理学分析显示，EcN-Mel 明显改善黏膜结构，减少炎症浸润，恢复杯状细胞数量，提高肠道屏障功能。此外，EcN-Mel 还能有效清除细胞内活性氧（ROS），降低结肠组织中丙二醛（MDA）水平，提高谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性，减少髓过氧化物酶（MPO）活性，调节促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）和抗炎细胞因子（IL-10）水平，减轻炎症反应。此外，在体共聚焦激光内窥镜（CLE）结果显示DSS 诱导显著增加血管通透性，而 EcN-Mel 治疗后血管通透性降低，肠道血管和上皮屏障功能得到恢复。免疫荧光染色和 WB结果显示，EcN-Mel 治疗组的 ZO-1、occludin、claudin-1 和 VE-cadherin 蛋白表达水平高于 DSS 组，表明 EcN-Mel 有助于修复炎症肠段的肠道屏障完整性。最后，16S rRNA 微生物测序分析表明，DSS 组小鼠肠道微生物群落丰富度和多样性降低，而 EcN-Mel 治疗后部分恢复。EcN-Mel 增加了有益菌如 Lachnospiraceae 的比例，降低了与结肠炎相关的有害菌如变形菌门、Erysipelotrichales 和 Enterobacteriaceae 的丰度，有助于恢复肠道微生物群稳态。

这项研究结果表明，通过基因工程改造的 EcN-Mel 可在体内外产生并分泌黑色素，具有良好的胃肠道稳定性、抗氧化能力和肠道定殖能力。口服 EcN-Mel 能有效减轻UC小鼠模型的炎症症状，修复肠道屏障，调节肠道微生物群平衡，且具有良好的生物相容性和安全性，为UC的治疗提供了一种新的潜在方法，有望克服现有治疗方法的局限性。

图 口服Ecn - Mel治疗结肠炎的方法机制图解

参考文献：Liu, Y., Huang, X., Jia, X., Huang, J., Cao, R., Yu, F., Xue, K., Hui, H., & Lu, J. (2025). Biosynthesis of Melanin with Engineered Probiotics for Oral Treatment of Ulcerative Colitis. ACS nano, 10.1021/acsnano.4c17942. Advance online publication. https://doi.org/10.1021/acsnano.4c17942