结肠保真度的丧失使多系可塑性和转移成为可能

2025年6月，爱丁堡大学Patrizia Cammareri团队在期刊《Nature》在线发表的题为“ Loss of colonic fidelity enables multilineage plasticity and metastasis”的研究性文章，本文章旨在探究癌细胞可塑性背后的表观遗传机制，尤其是在结直肠癌中，明确影响结肠谱系保真度和肿瘤转移的关键调控因子及分子机制，为理解癌症转移进程和开发新的治疗策略提供理论基础。

1.     确定关键调控因子

首次证实染色质重塑酶ATRX在维持结直肠癌结肠谱系保真度及抑制转移中发挥关键作用。在实验中，研究人员观察到当ATRX缺失时，肿瘤细胞的侵袭和转移能力显著增强，同时结肠上皮细胞的特性逐渐消失，向具有高度可塑性的细胞状态转变，这表明ATRX是结直肠癌发展进程中的重要调控节点。​

2.     揭示表型介导因素

通过联合分析染色质可及性和增强子定位，精准锁定结肠谱系特异性转录因子HNF4A活性受损，是ATRX缺失引发肿瘤相关表型的关键介导因素。ATRX的缺失影响了HNF4A的活性，导致其无法正常行使维持结肠上皮特性的功能，进而促使肿瘤细胞向具有更强侵袭和转移能力的细胞状态转变。​

3.     临床样本验证

在人类患者样本中成功鉴定出鳞状细胞样细胞，并发现与侵袭性疾病和不良预后相关的鳞状细胞样表达特征。这一发现不仅证实了动物实验和细胞实验中的结论，还为临床上判断结直肠癌患者的病情发展和预后提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点。例如，通过检测患者样本中鳞状细胞样表达特征，医生可以更精准地评估患者的疾病状态，制定更有针对性的治疗方案。​

结论

研究深入剖析了癌细胞可塑性与表观遗传机制在结直肠癌中的联系，明确了ATRX和HNF4A在维持结肠上皮身份、抑制谱系可塑性和转移方面的重要作用。虽然研究在揭示癌症转移机制上取得重大突破，但仍存在局限性。如ATRX和HNF4A之间具体的分子作用细节，以及在不同个体和肿瘤微环境中，这一调控机制是否存在差异等问题，还有待进一步研究。不过，该研究为后续探索结直肠癌转移治疗策略指明了方向，有望通过调控ATRX和HNF4A相关通路，开发出更有效的治疗手段，提高结直肠癌患者的生存率和生活质量。未来研究可在此基础上，进一步深入探究相关分子机制，加速成果向临床应用的转化进程。

参考文献: Cammareri P, Raponi M, Hong Y, et al. Loss of colonic fidelity enables multilineage plasticity and metastasis[J]. Nature, 2025: 1-10. DOI：10.1038/s41586-025-09125-5