溃疡性结肠炎（UC）作为一种慢性、非特异性肠道炎症性疾病，其发生发展与肠道菌群失衡密切相关。传统治疗手段存在副作用显著、复发率高以及难以根治等问题。尽管活菌疗法（LBT）通过工程化微生物调控肠道微生态，展现出独特优势。然而，口服递送过程中细菌存活率低、定植能力弱以及治疗目标不明确等瓶颈制约了其疗效。

针对这一挑战，稻谷及副产物深加工国家工程研究中心基于大米深加工技术优势，创新性地开发了以大米淀粉为核心的工程菌递送系统，为UC治疗提供了高附加值解决方案。本文通过整合基因工程与化学工程方法，将益生菌改造为“超级特洛伊木马”和“细胞工厂”以有效治疗UC。本研究旨在为两项核心创新提供概念验证：(i) 利用外源强化策略提高口服细菌的功效；(ii) 应用基因工程实现更强的肠道菌群调控。细菌疗法的疗效在很大程度上取决于疾病部位活细菌的浓度。细菌表面的化学修饰可以大大提高它们对各种环境压力的抵抗力。而这种外源强化策略中载体材料的选择是一项极具挑战性的任务，除了考虑成本外，用于输送益生菌的载体材料必须是可食用的（如：蛋白质、脂质和多糖等）、生物相容好的、并具备良好的保留/保护/释放能力的。淀粉是一类常见的植物多糖，通常从谷物（如：水稻）中分离和提取得到。本研究中，大米淀粉因安全、无毒、带负电荷，能通过静电作用与带正电荷的化合物在细菌表面形成屏障层而被选为细菌化学工程的封装材料。然而，天然大米淀粉具有不溶于水且热稳定性差等特性，从而限制了它们的应用。因此，作者通过普鲁兰酶脱支和过氧化氢氧化连续处理大米淀粉制备脱支/氧化大米淀粉，然后以大肠杆菌 Nissle 1917（EcN）为模型，利用氧化淀粉（OS）的物理屏障效应和聚乙烯亚胺（PEI）的亲质子效应，通过静电/氢键作用一步法开发出聚电解质复合涂层。同时，引入质粒使EcN::mcmA过量表达抗菌肽MccM，增强 EcN 对病原菌的抗菌能力。MccM 能够与铁元素结合，并被病原菌感知为铁载体，使其主动吸收，继而作用于细菌外膜，导致细菌死亡。

双重工程框架赋予工程化益生菌两大优势：

外源强化显著增强细菌耐受 — 利用氧化淀粉（OS）的物理屏障效应和聚乙烯亚胺（PEI）的亲质子效应，通过静电/氢键作用一步法开发出聚电解质复合涂层。聚电解质涂层并没有改变EcN固有的生物学特性，但显着增强了其耐受胃肠道极端环境的能力，从而提高了口服利用效率。

内源改造强化病原体拮抗和炎症调节：益生菌的基因工程改造旨在杀菌剂的局部表达，增强药物靶向性并最大限度地减少副作用，同时利用其天然能力定植肠道和调节免疫反应，以进一步提高治疗效果。与 EcN 相比，EcN：：mcmA 表现出增强的免疫调节功能和抗菌活性。

双重改性解锁“超级细胞工厂”“特洛伊木马” 之力。聚电解质涂层改性的 EcN::mcmA@P/O 可在胃肠道极端环境中稳定存在，化身 “超级细胞工厂”，持续原位生产杀菌剂 MccM 。MccM 通过“特洛伊木马”机制作用于细菌外膜的 TonB 受体，破坏细胞膜完整性，致使细菌死亡。由于 UC 患者与健康对照者粪便微生物群的主要区别在于革兰氏阴性（G⁻）细菌，而此类细菌细胞壁和外膜较薄，对MccM更为敏感。EcN::mcmA@P/O 具有卓越的菌群、免疫调节能力，mccM 的过表达强化了益生菌的菌群调节功效，聚电解质复合涂层则进一步放大了这一优势。

在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠UC模型中，EcN::mcmA@P/O的口服干预有效重塑了小鼠肠道菌群，显著减轻炎症反应并恢复微生态平衡。此外，该平台的技术优势不仅体现在疗效上，其基因回路的模块化设计便于替换抗菌剂，可适应不同物种特异性抗菌靶标，从而实现定制化治疗应用。

该成果首次实现基因工程靶向杀菌与化学工程递送保护的协同，为UC治疗提供“特洛伊木马”式精准干预新范式，已申请国际专利并推进产业化

参考文献：Jiang, J.​, Ma, Y., Lin, Q., Li, J., Zhu, W., et al. (2025). Synergistic Genetic and Chemical Engineering of Probiotics for Enhanced Intestinal Microbiota Regulation and Ulcerative Colitis Treatment. Advanced Materials, 37(25), Article e2417050. https://doi.org/10.1002/adma.202417050