益生菌“纳米泡泡”可独立缓解溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎（UC）作为一种慢性、免疫介导的炎症性肠病（IBD），其发病是遗传、环境、肠道菌群及免疫应答之间复杂相互作用的结果。当前，该病的临床治疗主要依赖于氨基水杨酸类、免疫抑制剂和糖皮质激素等药物，然而长期使用这些药物往往伴随着耐药性、潜在毒性和患者免疫抵抗力下降等诸多局限性。因此，开发一种更为安全有效的先进治疗策略迫在眉睫。近年来，益生菌因其能够通过口服途径直达结肠、支持宿主肠道健康而被广泛研究，并被证实具有改善结肠炎症的潜力；其中，长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）因其卓越的抗炎与免疫调节活性，已成为益生菌健康产品中的优势菌种。我们前期的研究也表明，长双歧杆菌NSP001可通过降低肠道通透性、抑制白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子过度产生、并上调短链脂肪酸（SCFAs）水平来缓解DSS诱导的小鼠UC。然而，一个关键的生物学问题尚未解决：在健康个体中，定植于外层黏液层的肠道共生菌通常无法穿透致密的内层黏液层，从而难以直接与肠上皮细胞（IEC）或固有层免疫细胞接触。那么，共生菌与宿主之间的这种跨界通信是如何建立的呢？近期研究指出，细菌外膜囊泡（bEVs）——一种由细菌释放的、粒径在20-400纳米的纳米级颗粒，是介导微生物群与宿主对话的关键信使。bEVs能够携带脂多糖、蛋白质、核酸等多种生物活性成分，自由穿过内层黏液屏障，被宿主细胞摄取，进而通过抑制病原体、增强肠道屏障完整性及调节免疫应答等方式发挥生理功能。据此，我们提出科学假设：长双歧杆菌NSP001对UC的改善作用，可能正是由其释放的bEVs所介导的。本研究旨在验证这一假设，并深入探索其具体作用机制。

2025年研究团队在《Biofilms and Microbiomes》发表了一篇“Bifidobacterium longum NSP001-derived extracellular vesicles ameliorate ulcerative colitis by modulating T cell responses in gut microbiota-(in)dependent manners”文章，发现长双歧杆菌 NSP001 来源胞外囊泡（NEVs）具有良好的胃肠道稳定性、细胞安全性和炎症结肠靶向性，可被肠道上皮细胞和免疫细胞高效摄取，为其发挥肠道局部作用提供基础。

NEVs显著缓解DSS结肠炎：阻止体重下降、降低疾病活动度、恢复结肠长度和脾指数，并修复上皮结构、减少炎症浸润，病理评分明显下降。

NEVs快速重建屏障：杯状细胞与MUC2黏液回增，紧密连接ZO-1/OCCLUDIN表达复常，蛋白与mRNA同步恢复。

NEVs重塑免疫稳态：抑制M1巨噬与中性粒浸润，下调IL-6/TNF-α/IL-17A，上调IL-10/TGF-β并恢复Th17/Treg平衡；阻断STAT3磷酸化，系统性减轻结肠炎。

NEVs“零菌群”仍显效：在抗生素清除98%菌群的小鼠中，依旧抑制体重下降、DAI升高和脾肿大，恢复结肠长度；修复杯状细胞、MUC2及ZO-1/OCCLUDIN屏障，减少巨噬细胞与Th17、提升Treg，降低IL-6/TNF-α/IL-1β/MPO并升高IL-10/TGF-β，证实其抗炎作用无需肠道菌群参与。

研究证实，NEVs具备优良的胃肠道稳定性、生物安全性与炎症靶向性，能高效被肠道细胞摄取，为其局部发挥功能奠定了基础。在作用机制上，NEVs展现出多维度效益：它不仅能直接修复肠道物理屏障（如恢复杯状细胞、MUC2及紧密连接蛋白），还能深度调控免疫稳态，包括抑制M1型巨噬细胞活化、平衡Th17/Treg细胞比例、并抑制STAT3信号通路以减轻炎症反应。此外，NEVs还能调节肠道菌群结构并促进有益代谢物短链脂肪酸（SCFAs）的产生。尤为重要的是，伪无菌动物模型证实，NEVs的抗炎与免疫调节功能并不完全依赖于肠道菌群，凸显了其作为细菌衍生物可直接与宿主互作的优势。综上所述，NEVs作为一种天然无毒的纳米级“后生元”，在UC的预防与治疗中展现出巨大的转化应用潜力。

参考资料：Bifidobacterium longum NSP001-derived extracellular vesicles ameliorate ulcerative colitis by modulating T cell responses in gut microbiota-(in)dependent manners（DOI:10.1038/s41522-025-00663-4）