吃高纤维食物就能抗癌？科学家发现肠道菌群的“秘密武器”

免疫检查点阻断疗法，特别是针对PD-1的抗体，已经彻底改变了包括黑色素瘤在内的多种癌症的治疗格局。然而，仍有相当一部分患者对该疗法无应答或产生耐药性。近年来，越来越多的证据表明，宿主的肠道微生物组是影响ICB疗效的关键因素之一。其中，产生短链脂肪酸的细菌，如丁酸盐产生菌，与更好的临床预后正相关。但其中的具体机制一直扑朔迷离，甚至存在争议，因为一些研究指出丁酸在体外对T细胞功能有抑制作用。

CD8⁺ T细胞是抗肿瘤免疫的核心执行者。在慢性感染和肿瘤微环境中，CD8⁺ T细胞容易耗竭，表现为效应功能丧失和抑制性受体持续高表达。然而，一群具有“干细胞样”特性的前体耗竭T细胞被认为是维持长期免疫应答和ICB疗效的关键。这群细胞具有自我更新和分化为终末耗竭T细胞的能力，其存在与更好的治疗反应相关。因此，如何维持或扩增这群干细胞样CD8⁺ T细胞成为了一个重要的科学问题。

25年11月11日，澳大利亚墨尔本大学Sammy Bedoui和Annabell Bachem在《Immunity》期刊上发表了一篇题为“Microbiota-derived butyrate promotes a FOXO1-induced stemness program and preserves CD8 T cell immunity against melanoma⁺”的研究论文，该研究聚焦丁酸、FOXO1与CD8 T细胞干性的关联，旨在揭示肠道微生物代谢产物调控抗肿瘤免疫的新机制，为改善黑色素瘤免疫治疗效果提供理论依据与潜在靶点。

丁酸盐通过FOXO1驱动CD8⁺ T细胞干细胞特性

通过构建黑色素瘤小鼠模型，发现高纤维饮食显著提升肠道菌群合成丁酸盐的能力，并观察到肿瘤引流淋巴结（tdLN）中CD127⁺CD8⁺ T细胞比例增加。这类细胞具有干细胞样特性，表现为持续增殖与自我更新能力。机制解析显示，丁酸盐通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制作用激活转录因子FOXO1，启动干细胞相关基因（如Bcl-2、Myc）的表达程序，使CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境中维持未分化状态，避免功能耗竭。

丁酸盐增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能

体外实验证实，丁酸盐处理的CD8⁺ T细胞在共培养体系中展现出更强的肿瘤细胞杀伤能力，其颗粒酶B与穿孔素分泌量较对照组提升2-3倍。在动物模型中，丁酸盐干预组小鼠肿瘤体积缩小58%，生存期延长40%，且肿瘤浸润CD8⁺ T细胞数量显著高于对照组。进一步分析发现，这些细胞表面PD-1表达水平降低，而共刺激分子CD28表达上调，表明丁酸盐可逆转肿瘤微环境诱导的T细胞耗竭表型。

丁酸盐代谢能力与ICB疗效正相关

对接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者粪便样本进行宏基因组分析，发现完全缓解（CR）患者的肠道菌群中产丁酸盐菌（如罗斯氏菌、粪杆菌）丰度显著高于部分缓解（PR）或疾病进展（PD）患者。代谢组学检测显示，CR患者粪便中丁酸盐浓度较PD患者高2.7倍。在小鼠模型中，高纤维饮食联合PD-1抑制剂治疗使肿瘤抑制率提升至82%，远高于单药治疗组（53%），表明丁酸盐可协同增强ICB疗效。

代谢重编程驱动免疫应答

代谢流分析揭示，丁酸盐不仅作为信号分子调控基因表达，还直接参与CD8⁺ T细胞代谢重编程。其通过促进脂肪酸氧化（FAO）与氧化磷酸化（OXPHOS），减少糖酵解依赖，使T细胞在营养匮乏的肿瘤微环境中维持能量供应。这种代谢模式转换与FOXO1激活密切相关，敲除FOXO1后，丁酸盐诱导的干细胞特性与抗肿瘤功能均显著减弱。

丁酸与抗PD-1疗法的协同作用及临床相关性

动物实验表明，在黑色素瘤模型小鼠中，口服丁酸与抗PD-1抗体联合使用，展现出显著的协同增效作用——不仅肿瘤控制效果优于任一单一治疗，生存期也得到进一步延长。机制上，丁酸有效阻断了CD8⁺ T细胞向终末耗竭状态的分化，从而维持了一群具有自我更新与增殖能力的干细胞样T细胞亚群，为持续抗肿瘤免疫提供了细胞储备。这一发现在临床层面亦获得有力支持。通过对接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者粪便样本进行微生物组分析，研究团队发现，治疗有应答者肠道内丁酸盐产生菌的丰度显著高于无应答者。该结果首次在人体中建立起肠道菌群、丁酸产生与免疫治疗反应性的关联，为将小鼠模型中的机制发现推向临床转化提供了关键流行病学证据。

结论

该研究通过多组学整合分析，系统阐明了丁酸盐在抗黑色素瘤免疫中的核心作用：其通过FOXO1介导的干细胞程序重编程，使CD8⁺ T细胞在恶劣肿瘤微环境中保持持久战斗力，同时与ICB疗法产生协同效应。这一发现不仅深化了对微生物-免疫系统互作的理解，更为突破免疫治疗瓶颈提供了创新策略，标志着“微生物组医学”在肿瘤领域的重要进展。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.10.004