从酒酿到胃药：一株A6-3菌，幽门“断粮”又“搬家”

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）是全球最常见的慢性感染性病原体之一，与慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌密切相关。世界卫生组织将其列为Ⅰ类致癌物，全球约44%的人口感染Hp，发展中国家感染率更高达80%。传统治疗方案以抗生素联合质子泵抑制剂为主，但长期使用抗生素导致耐药性问题日益严峻，且可能破坏肠道菌群平衡，引发腹泻、代谢紊乱等副作用。例如，三联疗法中克拉霉素耐药率已超过20%，而四联疗法虽能提高根除率，却进一步加剧肠道菌群失调风险。

近年来，益生菌作为抗生素替代方案的研究备受关注。乳酸菌因其耐胃酸、产有机酸及抗菌肽等特性，被认为可能通过竞争性抑制、免疫调节等机制抑制Hp。然而，多数研究仅关注体外抑菌效果，缺乏体内实验及肠道菌群保护作用的系统性评估。

25年12月2日，贵州医科大学基础医学院吴道艳团队在《Food Bioscience》期刊上发表了一篇题为“Limosilactobacillus fermentum A6-3 from Chinese fermented glutinous rice achieves Helicobacter pylori clearance without destroying the gut microbiota”的研究论文，该研究旨在探索Limosilactobacillus fermentum A6-3抗Hp活性及对肠道菌群的影响，为Hp治疗提供新思路。

菌株的益生特性与安全性评估

A6-3展现出优良的益生特性，具备强大的胃肠道耐受能力（在模拟胃液和肠液中均保持较高存活率）、显著产酸活性、良好的自粘附能力（可有效定植于人胃上皮细胞GES-1）以及较广谱的抗菌作用（对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等常见致病菌均有抑制效果）。在安全性方面，该菌株无溶血活性，抗生素敏感性测试结果表明，除对万古霉素具有乳酸菌属固有耐药性外，其对多数临床常用抗生素敏感，这降低了其在与抗生素联合应用时传播耐药基因的潜在风险。

基因组学特征解析

该菌株基因组中富含碳水化合物活性酶基因，尤其是与胞外多糖（EPS）合成密切相关的糖基转移酶基因，这与其高产EPS的性状高度吻合。同时，基因组在免疫调节相关的代谢通路上呈现显著富集。通过多个毒力与安全数据库（如VFDB、PathogenFinder2）的系统扫描，未发现关键毒力因子或完整细菌素基因簇，但预测其含有萜烯类次级代谢产物合成基因簇，提示A6-3可能通过除有机酸和细菌素以外的其他生物活性物质发挥作用。此外，病原性预测分析显示其人类致病概率极低，进一步支持了其作为安全益生菌的应用潜力。

体外抗Hp功效与机制

直接抑制与抗粘附：A6-3的发酵上清液（FMS）对Hp具有显著的抑制效果，其抑菌活性仅次于阳性对照克拉霉素。尤为重要的是，该上清液能有效降低Hp对胃上皮细胞GES-1的黏附能力，并显著抑制其脲酶活性，从而直接干扰Hp在胃黏膜定植及启动致病过程的关键初始环节。

抗炎与屏障保护：在Hp感染的人胃上皮细胞GES-1模型中，A6-3处理表现出显著的抗炎作用，能有效下调关键促炎因子（如IL-6、IL-8）及炎症介质COX-2的基因表达。同时，该菌株也调控了黏蛋白MUC2的表达水平，暗示其可能通过增强胃黏膜的化学屏障功能，进一步强化宿主对病原体侵袭的防御能力。

关键活性成分初探：A6-3所产生的胞外多糖是其发挥抗炎作用的重要功能性成分。即便经提纯并调节至中性pH后，该多糖溶液仍能有效抑制Hp生长并减轻宿主细胞的炎症反应，这表明A6-3的抗菌抗炎机制并不仅依赖于发酵过程中产生的酸性环境，而与其所分泌的多糖类活性物质密切相关。

体内动物模型验证

有效清除与定植：A6-3灌胃后能在小鼠胃部有效定植，并显著降低胃黏膜的Hp负荷和血清特异性抗体水平，清除效果与克拉霉素相当。

显著抗炎与组织修复：A6-3治疗能系统性下调促炎因子（IL-1β, IL-6, TNF-α）和局部炎症介质（COX-2），同时上调抗炎因子（IL-4, IL-10）。胃组织病理切片（H&E染色）直观显示，A6-3治疗组的小鼠胃黏膜炎症细胞浸润显著减少，腺体结构和上皮完整性得到更好保护。

对肠道菌群的“保护性调节”

与克拉霉素的对比：作为阳性对照的克拉霉素治疗，虽然清除了Hp，但严重破坏了肠道菌群，表现为α多样性显著下降、菌群结构（β多样性）发生剧烈偏移，且潜在有害菌（如Parasutterella）丰度增加。

A6-3的生态友好特性：相比之下，A6-3治疗不仅维持了肠道菌群的α多样性，其整体结构（β多样性）也与健康对照组高度重叠。在属水平上，A6-3能显著富集有益菌属（如Parabacteroides）和乳杆菌属（Lactobacillus），同时抑制与炎症相关的菌属。其菌群调节方向是使紊乱的微生态恢复至健康平衡状态，而非简单的抑杀。

 总之，该研究发现A6-3是一种安全高效的益生菌候选株，其通过分泌有机酸、EPS等活性物质，直接抑制Hp生长、粘附及炎症反应，同时在体内缓解胃炎并保护肠道微生态稳态。与抗生素相比，A6-3避免菌群失调，为Hp感染提供了“菌群友好型”治疗新策略。局限性包括未分析A6-3对耐药菌株的效果及EPS具体结构，未来需结合代谢组学深入解析机制，并推动临床转化。研究凸显传统发酵食品作为益生菌资源的潜力，为开发协同抗生素的辅助疗法奠定基础。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.fbio.2025.108031