植物乳杆菌1201联合低聚半乳糖对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用

  肝脏在身体中扮演着许多重要的角色，例如化学物质的解毒，包括药物和环境污染物，这些物质反过来又损害肝脏。 肝脏也能够维持代谢的动态平衡。 急性肝损伤(ALI)是一种危及生命的临床综合征，其特征是肝细胞功能迅速丧失和异常，在既往有或无肝病的患者中存在。 ALI的分子过程被认为涉及氧化应激、凋亡、自噬和坏死之间的复杂相互作用。

  近年来，随着肠-肝轴概念的提出，有研究者大胆提出ALI也与肠道菌群有关。当正常的肝脏生理遭到破坏时，细菌的某些成分，如脂多糖(LPS)，会通过门静脉从肠腔进入肝脏，引起过度炎症，进一步损伤组织，加重原有肝病。 正常情况下，局部和全身的保护和机制会阻止大多数细菌及其产物穿透肠壁，包括肠道定植抗性。 肠道损害也会加重肝脏损害。因此，本研究聚焦于肠道菌群，与前人发现相比，进一步考虑调节肠道微生态平衡对ALI预防的作用。

  在我们的研究中，我们发现植物乳杆菌1201、GOS和合生元预处理调节了肠道微生物群，增加了乳杆菌科的丰度。 随后，ALI小鼠也表现出肠道屏障受损，TJS表达显著下调。 这在合生元预处理后得到缓解。先前的研究表明，新型富硒谷胱甘肽益生菌(SGP)通过减轻肝脏氧化应激、炎症和MAPK信号，可以有效地减轻肝纤维化。同样，L. casei Zhang通过调节ALI小鼠的TLR-MAPK-PPAR-γ信号通路和肠道菌群来减轻肝脏炎症。我们之前的研究表明植物乳杆菌 1201抑制小鼠NF-κB的激活(未发表)。值得注意的是，我们发现CCL4处理小鼠的p-ERK、JNK、IKK-β、IκB-α和NF-κB的表达在合生预处理后降低。然后，我们检测了肝脏和结肠中的炎症细胞因子和趋化因子。激活MAPK/NF-κB信号通路后，大部分炎症细胞因子和趋化因子表达上调，IL-10表达下调，LD、PD、LP组表达与ND组相似。综上所见，合生元预处理可调节肠道菌群平衡，抑制MAPK/NF-κB信号转导，从而抑制炎症细胞因子的分泌，减轻肝脏损伤。

  另一个主要发现是合生元减轻细胞凋亡，从而减轻CCl4诱导的ALI。CCl4可加重小鼠肝细胞凋亡，而多脱氧核糖核苷酸通过调节NF-κB/MAPK信号通路抑制肝细胞凋亡。 事实上，给药CCL4有助于促进Caspase-3、促凋亡因子Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2的蛋白表达。 Bax直接打开线粒体通透性转换孔，从而促进细胞色素C释放到胞浆中，激活凋亡信号通路。合生元可能通过抑制MAPK/NF-κB信号通路来减轻自噬。

  总之，合生元通过肠-肝轴保护肝脏和肠道并且通过增强宿主的抗氧化能力，抑制MAPK/NF-κB信号通路和下游Beclin1介导的自噬级联，从而减少CCl4诱导的自噬，从而保护肝脏免受损伤。

图1肠道菌群通过合生菌改善ALI的作用示意图。腹腔注射后，CCl4 损害肝脏，引起肝脏的氧化损伤和炎症;然后通过肝-肠轴影响肠道菌群平衡，引起肠道炎症和损伤，肠道损伤又加重肝脏损伤，引起自噬和细胞凋亡。而合生元直接作用于肠道菌群，缓解肠道炎症，抑制自噬和凋亡通路，保护肝脏免受炎症和氧化损伤。

  DOI: 10.3390/nu13124441.