肠时钟：藏在肚子里的睡眠调节器

生物钟不止在大脑，肠道也有“作息表”

长期以来，生物钟被认为主要存在于大脑的视交叉上核（SCN），它像一位总指挥，协调着机体各项生理活动的昼夜节律，包括睡眠与觉醒。然而，近年来的研究逐渐揭示，人体几乎每个组织和细胞都拥有自己的外周生物钟，它们与中枢时钟协同工作，共同维系生命活动的时序平衡。其中，肠道因其强烈的代谢活性和海量的基因表达节律，被誉为“节律性器官”。

睡眠作为生命的基本过程，其调控机制复杂而精密，传统上被认为受内稳态驱动力和生物钟定时系统的双重控制。但这两个系统如何对话、外周组织如何参与睡眠调控，仍是未解之谜。有趣的是，临床观察发现，昼夜节律紊乱的人群常伴有胃肠道症状和睡眠问题，暗示着肠道与睡眠之间可能存在某种内在联系。近期，广州中医药大学的一项突破性研究，首次系统阐明了肠道生物钟如何作为一种远程“时间守护者”，通过调控一种关键氨基酸——谷氨酰胺的代谢流，直接塑造睡眠-觉醒周期。这一发现不仅刷新了我们对睡眠调控网络的认识，也为从“肠-脑轴”角度干预睡眠障碍提供了全新的科学依据。

肠道生物钟失灵，睡眠节律随之紊乱

为探究肠道生物钟的具体功能，研究团队构建了肠道上皮细胞特异性敲除核心时钟基因Bmal1的小鼠模型（Bmal1-ciKO）。令人惊讶的是，这些小鼠在总睡眠时间不变的情况下，睡眠的昼夜分布出现了显著异常：在本该活跃的夜间，它们睡得更多，觉醒时间更短。具体表现为非快速眼动睡眠（NREM）和快速眼动睡眠（REM）的片段次数增加，而觉醒状态的持续时间缩短。同时，反映睡眠深度的慢波活动（SWA）在夜间的强度增强，其昼夜波动幅度也趋于平缓。

通过脑电图/肌电图（EEG/EMG）记录，这种异常的睡眠表型被清晰捕捉。更重要的是，利用腺相关病毒（AAV）在野生型小鼠肠道内特异性敲低Bmal1，能够复现同样的睡眠紊乱，这直接证明了肠道Bmal1的功能缺失是导致睡眠异常的原因，而非发育缺陷。研究还排除了肠道菌群在这一过程中的中介作用，即便使用抗生素清除菌群，Bmal1-ciKO小鼠的睡眠节律失调依然存
在，确立了肠道生物钟对睡眠的独立调控地位。

代谢组学揭秘：节律性谷氨酰胺是核心信号分子

肠道是营养物质吸收和代谢的主要场所。那么，肠道生物钟是否通过塑造血液循环中代谢物的昼夜节律来影响远端器官呢？研究人员对Bmal1-ciKO小鼠和对照小鼠进行了全天候（每4小时一次）的血浆代谢组学分析。

结果发现，肠道Bmal1的缺失重塑了血浆代谢物的昼夜景观。大量原本有节律的代谢物（占总数的70%）失去了波动，同时，一批原本无节律的代谢物“意外地”获得了节律性。这种重塑具有显著的类别特异性，其中，氨基酸类代谢物，尤其是谷氨酰胺，引起了研究者的高度关注。在野生型小鼠中，血浆谷氨酰胺水平呈现清晰的昼夜波动，而在Bmal1-ciKO小鼠的活跃期（黑暗期），其循环谷氨酰胺水平显著下降。这一变化并非由于肝脏、肌肉等组织的谷氨酰胺代谢基因表达改变，而是源于肠道吸收环节的直接缺陷。

进一步检测发现，Bmal1-ciKO小鼠在黑暗期小肠组织和门静脉血中的谷氨酰胺含量降低，而肠内容物和粪便中的谷氨酰胺含量升高，这直接证实了肠道对谷氨酰胺的吸收能力在特定时段受损。至此，一条线索浮出水面：肠道生物钟 → 谷氨酰胺吸收节律 → 血液循环谷氨酰胺水平。

谷氨酰胺：连接肠道与睡眠中枢的代谢信使

谷氨酰胺是中枢神经系统中最重要的兴奋性神经递质——谷氨酸的直接前体。那么，循环中谷氨酰胺的节律性缺失，是否会影响大脑功能？检测发现，Bmal1-ciKO小鼠不仅在血液中，其大脑间脑（包含下丘脑）区域在黑暗期的谷氨酰胺和谷氨酸水平也同步下降。

研究焦点随即转向下丘脑。下丘脑是调控睡眠-觉醒的关键脑区，其中外侧下丘脑（LH）、室旁核（PVH）和腹外侧视前核（VLPO）的谷氨酸能神经元已知具有促觉醒作用。果不其然，Bmal1-ciKO小鼠在这三个核团中，均表现出黑暗期谷氨酰胺/谷氨酸含量降低、细胞外谷氨酸释放减少、谷氨酸能神经元钙活动减弱以及自发放电频率下降。这些证据链清晰地表明，肠道生物钟缺陷导致的谷氨酰胺减少，直接削弱了下丘脑促觉醒神经环路的活性。

关键的救援实验为这一因果关系提供了最有力的证据。当通过饮食策略对Bmal1-ciKO小鼠进行长期（夜间）谷氨酰胺补充，使其黑暗期的肠道、血液和下丘脑谷氨酰胺水平恢复至正常后，其异常的睡眠-觉醒节律也被完全纠正。这证明，谷氨酰胺稳态的破坏，确实是肠道生物钟缺陷引发睡眠障碍的核心机制。

分子机制：Bmal1-SLC6A19轴是节律吸收的“阀门”

机制探索深入到分子层面。谷氨酰胺如何被肠上皮细胞吸收？主要依赖于顶膜侧的转运蛋白SLC1A5和SLC6A19。研究人员发现，在Bmal1-ciKO小鼠的小肠中，唯有SLC6A19的mRNA和蛋白表达在特定时间点（ZT8和ZT14）出现断崖式下跌，其原本强劲的昼夜节律也完全消失。

一系列功能获得和功能缺失实验锁定了SLC6A19的关键角色：在肠道内过表达SLC6A19可以挽救Bmal1-ciKO小鼠的谷氨酰胺水平和睡眠表型；相反，在野生型小鼠肠道内敲低SLC6A19，则会模拟出Bmal1-ciKO的表型——谷氨酰胺吸收减少、觉醒降低。进一步的细胞和分子实验揭示，BMAL1蛋白能够直接结合到Slc6a19基因启动子区的E-box元件上，驱动其转录。肠道生物钟核心组件CLOCK的共表达能增强这一激活作用，而负调控因子REV-ERBα的缺失则会上调BMAL1，导致SLC6A19表达相位偏移和白天吸收增加，引发白天过度觉醒。这完美解释了生物钟正负调控元件如何通过对同一靶点的精细调控，实现代谢吸收的精准定时。

靶向下丘脑：肠道信号的作用终点

肠道产生的谷氨酰胺信号，其最终效应是否必须通过下丘脑谷氨酸能神经元来实现？研究团队通过多种神经科学手段进行了验证。在下丘脑特定核团敲低谷氨酰胺酶GLS1（负责将谷氨酰胺转化为谷氨酸），或利用化学遗传学技术抑制这些谷氨酸能神经元，都能在野生型小鼠中诱发类似Bmal1-ciKO的夜间嗜睡表型。最具说服力的是，当预先敲低下丘脑Gls1或直接损毁下丘脑谷氨酸能神经元后，再敲除肠道Bmal1，则无法再引起额外的睡眠变化。这证明，下丘脑的谷氨酸能神经元是肠道生物钟调控睡眠不可或缺的“最终执行者”。

结论与展望

这项研究系统性地揭示了“肠道生物钟 → SLC6A19介导的节律性谷氨酰胺吸收 → 循环谷氨酰胺水平 → 下丘脑谷氨酸能神经元活性 → 睡眠-觉醒行为”这一完整的肠-脑代谢轴。它突破了传统上以SCN为睡眠唯一计时中心的观念，将肠道这一高度可及的外周器官推向了睡眠调控研究的前台。

该研究的重大意义在于：

理论层面：阐明了外周生物钟通过代谢物信号远程调控大脑高级功能的新范式，强调了代谢稳态在睡眠内稳态调控中的核心作用。

转化医学层面：为睡眠障碍（如失眠、昼夜节律睡眠-觉醒障碍）的治疗提供了全新靶点。相较于难以靶向的大脑，肠道更容易通过口服药物或功能性食品（如特定氨基酸补充剂、时钟基因调节剂）进行干预，且生物利用度问题更小。

健康启示：研究提示，不规律的饮食时间可能通过扰乱肠道生物钟和谷氨酰胺吸收节律，进而影响睡眠质量。这为“按时吃饭”有益于睡眠健康提供了科学解释。

当然，研究也存在一些局限性与未来方向：神经元通常具有强大的稳态缓冲机制以应对外部底物波动。为何持续性的谷氨酰胺变化能压倒这种局部缓冲，其深层机制仍需探索。该机制在小鼠中得到证实，其在人类中是否同样适用，需要后续临床研究验证。除谷氨酰胺外，肠道生物钟是否还通过其他代谢物或途径（如胆汁酸、神经肽）影响睡眠，值得进一步挖掘。

总之，这项开创性的工作让我们认识到，腹中不仅藏着“第二大脑”，还藏着一座调节睡眠的“肠道时钟”。未来，通过调节这座时钟或它控制的代谢流，我们或许能开启睡眠障碍治疗的一扇全新大门。。

参考文献：Guo, L., Xiao, Y., Li, Z., et al. (2025). Intestinal clock shapes sleep-wake cycle via sustaining glutamine homeostasis. Cell Metabolism, 37, 1–15. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.10.010