孕期服用特定益生菌或可预防子代自闭症样行为——鼠李糖乳酸杆菌GR-1通过重塑母婴微生物组发挥作用

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育性疾病，ASD的发病率在全球范围内持续攀升，已成为重要的公共卫生问题。目前，临床上缺乏能够改变疾病进程的根治性方法，因此，寻找在发育早期、尤其是症状显现前的预防性策略，成为该领域迫切的研究方向。近年来，微生物组学的发展揭示了“肠-脑轴”在ASD发病机制中的关键作用。然而，尽管某些益生菌在改善已形成的ASD症状上显示出潜力，但其有效性和机制此前尚不明确。合肥工业大学汪惠丽教授团队在npj biofilms and microbiomes上发表了题为Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1 prevents autism-like behaviors by reshaping the maternal and offspring microbiome的研究论文。研究结论表明，在孕期补充特定的益生菌株——鼠李糖乳酸杆菌GR-1，能够有效预防子代小鼠出现自闭症样的社交缺陷和重复刻板行为。

主要研究结果如下：

1. LGR-1显著改善子代自闭症样核心行为

在VPA诱导和BTBR自发性两种自闭症小鼠模型中，孕期补充LGR-1能有效预防子代行为异常。三室社交实验显示，处理组子鼠明显更愿意与新伙伴互动（社交能力P=0.011）；大理石埋藏实验表明，其重复刻板行为也大幅减少（VPA模型P<0.001）。这种预防效果具有菌株特异性，同为益生菌的LGG或LRC-14则无效。

图1 产前给予 LGR -1可减轻自闭症样行为

2. 微生物组通过“母传子”垂直传递是关键途径

研究发现，LGR-1首先重塑了孕鼠自身的肠道菌群。更重要的是，这种改变后的菌群特征能够传递给子代。菌株水平的遗传距离分析证实，母鼠与亲生后代之间的菌株相似度，显著高于与其他无关后代之间的相似度（P=0.003），为微生物的垂直传递提供了直接证据。正是这种传递，塑造了子代“更健康”的肠道菌群结构。

图2 产前治疗通过垂直传播改变子代微生物组。

3. 移植“好菌群”可复制保护效果，证实因果关联

为确认菌群改变是行为改善的原因，研究进行了粪便菌群移植实验。将经LGR-1处理的孕鼠菌群，移植给未处理的模型孕鼠后，后者所生的子代也表现出社交行为的显著改善（P<0.001）。交叉哺育实验也发现，子代的行为特征更倾向于哺育它的母鼠（即菌群提供方），而非其生物学生母。这直接证明了母源微生物组对子代行为的决定性影响。

图3 协调的微生物组介导了 LGR -1的预防效应

4. 调节阴道菌群是LGR-1发挥作用的另一关键环节

LGR-1源于泌尿生殖道，该研究证实它也能显著增加孕鼠阴道中乳酸杆菌的比例。如果在孕晚期中断LGR-1补充，其预防子代社交缺陷的保护作用就会丧失。这说明，LGR-1对阴道菌群的持续调节，对于其长期效益至关重要，可能影响了子代生命早期菌群的“播种”过程。

图4 LGR -1调控的阴道微生物群促进微生物组的持久效应

5. LGR-1干预核心机制：调控子代阿克曼氏菌，影响IL-17A免疫通路

深入机制探索发现，LGR-1干预的一个关键结果是降低了子代肠道中阿克曼氏菌（AKK）的丰度。当人为给预防处理过的子代再补充AKK时，其社交缺陷会部分重现。研究发现，AKK会促进脾脏中分泌IL-17A的免疫细胞分化（P=0.011），并激活大脑前额叶的小胶质细胞。电生理记录显示，LGR-1能恢复大脑皮层的兴奋/抑制平衡，而AKK则破坏此平衡。最终，使用IL-17A中和抗体可完全阻断AKK引起的行为损害（P<0.001），锁定了该免疫分子是肠-脑信号传导的核心环节。

图5 LGR -1通过调节子代阿克曼菌（Akkermansia）对行为产生影响。

图6 AKK 通过免疫-脑通路影响自闭症样行为

该研究表明孕期单一补充益生菌株鼠李糖乳酸杆菌GR-1，可有效预防子代小鼠出现自闭症样行为。其核心机制在于LGR-1干预后的母源菌群能塑造子代“有益”的肠道微生态，特别是抑制了阿克曼氏菌的异常增殖，进而调控IL-17A免疫轴，最终恢复子代前额叶皮层的神经兴奋/抑制平衡。该研究首次阐明了一种通过靶向孕期母体菌群来预防神经发育障碍的清晰代际机制。未来可深入解析LGR-1发挥菌株特异性作用的分子基础，并探索其与饮食等其他因素的协同效应。

参考文献：Yang R, Xu Y, Xu J, et al. Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1 prevents autism-like behaviors by reshaping the maternal and offspring microbiome[J]. npj Biofilms and Microbiomes, 2025, 11(1): 187-187.