从“肠”计议，治“脑”有方：益生菌疗法重塑神经疾病治疗模式

近日，爱荷华州立大学发表题为“Gut-brain-immune interactions: exploring probiotics as a drug delivery platform for neurological disease”，肠道-大脑-免疫轴在神经系统疾病中的作用，以及工程化益生菌作为药物递送平台的潜在应用。

1. 肠道、大脑与免疫系统的三重对话

①微生物代谢物：肠道与神经免疫的桥梁

肠道微生物能产生多种神经递质与神经活性分子（如血清素、GABA），通过迷走神经信号传递、前体物质转运及免疫调节等途径，影响大脑功能。例如，血清素不仅调节肠道蠕动、优化菌群定植环境，亦参与情绪调控；GABA则有助于情绪稳定与免疫平衡，维持肠道稳态。这些代谢物作为肠 – 脑通信的关键介质，为神经与免疫相关疾病的干预提供了新靶点。

②上皮屏障：免疫防御与信号调控的第一线

肠道粘膜内衬是先天免疫防御首道防线，由粘液和抗菌肽加固，粘液由杯状细胞产生，潘氏细胞产生抗菌肽。簇状细胞检测微生物代谢，触发信号级联，促进杯状细胞和潘氏细胞活性，释放IL - 25和乙酰胆碱调节细胞因子活性。微生物群刺激IgA产生，常驻菌群与病原微生物竞争，防止有害细菌定植，促进微生物群落平衡。

③跨越血脑屏障：代谢物直达大脑

肠道免疫系统维持局部稳态，而大脑则通过下丘脑‑垂体‑肾上腺轴、神经递质及细胞因子等与免疫系统互动。HPA轴激活后释放皮质醇，短期内可增强免疫反应，长期则可能抑制免疫功能。同时，免疫细胞产生的细胞因子可穿过血脑屏障，影响大脑活动。例如，某些促炎细胞因子可能引发神经炎症，导致抑郁等症状；而多酚类物质则能穿越BBB，发挥神经保护作用，调节脑内免疫反应。

2. 益生菌：从肠道到大脑的靶向治疗新策略

①益生菌作为药物递送载体

利用益生菌恢复肠道菌群平衡或递送治疗分子，已成为干预GBI轴相关疾病的新思路。益生菌可设计为“活体药厂”，原位分泌肽类、蛋白质等治疗物质，克服口服递送在胃酸环境中的不稳定性。然而，该策略仍需解决若干关键问题：作用部位需明确（肠道或大脑），针对大脑的分子须能穿透血脑屏障；治疗分子必须有效分泌至细胞外；菌株需在肠道环境中具备良好存活与定植能力；此外，个体间微生物组差异要求治疗方案具备个性化调整潜力。 

②天然益生菌与“精神益生菌”

专门用于神经系统疾病的益生菌被称为“精神益生菌”，其通过产生神经活性物质发挥作用。目前，天然及工程化益生菌在疾病诊断与治疗中的应用正被广泛探索。尽管针对人类神经疾病的益生菌研究仍面临GBI轴复杂性及血脑屏障限制等挑战，但多项临床前与临床研究已显示出其在调节情绪、认知功能等方面的潜力。

③工程化益生菌：精准调控GBI轴

随着合成生物学发展，工程化益生菌正成为神经疾病治疗的创新平台。例如：乳酸乳球菌工程株分泌IL-10，有效缓解小鼠结肠炎；产GABA的鼠李糖乳杆菌在小鼠模型中表现出抗焦虑、抗抑郁效果；粪肠球菌工程株可在体外肠道模型中生成左旋多巴（帕金森病治疗前体）；改造后的大肠杆菌Nissle 1917能通过红光调控释放艾塞那肽‑4，增强药物穿越肠脑屏障的能力，在帕金森病小鼠模型中改善神经保护与行为功能。

肠道‑大脑‑免疫轴的研究为理解与治疗神经系统疾病开辟了新视角。工程化益生菌作为可编程的生物治疗平台，有望实现对肠道 – 免疫 – 脑网络的高精度调控。结合基因组学、代谢组学与微流控芯片等前沿技术，未来将推动个性化益生菌疗法的开发，为神经健康领域带来突破性进展。

参考资料：Gut-brain-immune interactions: exploring probiotics as a drug delivery platform for neurological disease. Adv Drug Deliv Rev. 2025 Sep;224:115650.