随着全球人口老龄化进程加速，多种慢性疾病同时或相继发生的“多病共存”现象日益普遍，已成为重大公共卫生挑战。其中，心代谢疾病（包括心血管疾病和2型糖尿病）与癌症是全球致死率最高的两类慢性疾病，二者共享衰老、肥胖、慢性炎症等风险因素，且在发生发展过程中相互影响。但长期以来，相关研究多聚焦于单一疾病，对两类疾病的动态演变轨迹、不同发病顺序的预后影响，以及高风险人群的早期识别，仍缺乏系统且深入的探索，临床管理也面临诸多困境。上海交通大学公共卫生学院钟文泽/杜喜浩课题组联合丽水市人民医院曾春来教授团队，发表于《Nature Communications》发表题为“Multiomics insight into disease trajectories of cardiometabolic diseases and cancer”，研究团队依托英国生物银行（UK Biobank）数据库，开展了大规模队列研究，共纳入429,555名基线无心血-管代谢疾病和癌症的参与者，中位随访时间长达15年。研究创新性地采用多状态模型，系统刻画了个体从健康状态向仅心代谢疾病、仅癌症、心代谢疾病与癌症共存，以及死亡的9类动态转变轨迹；同时整合基因组、代谢组和蛋白质组多维度数据，结合机器学习方法，深入解析不同疾病转变阶段的分子特征，并构建了精准的疾病轨迹预测模型。

研究的核心发现之一，是明确了心代谢疾病与癌症共病的高致死风险及发病顺序的关键影响。随访期间，约15,000名参与者发展为两类疾病共病，与健康人群相比，共病者的死亡风险升高28%—33%，平均生存时间缩短约2—5年；即便与仅患单一疾病的人群相比，其死亡风险仍增加11%—23%。更值得关注的是，疾病发生顺序对预后具有显著影响：先发生心代谢疾病、后发生癌症的人群，死亡风险明显高于先患癌症、后发生心代谢疾病的人群，这一差异在恶性程度较高的癌症或严重心代谢疾病亚组中尤为突出，提示发病顺序可作为重要的预后评估指标。

此外，研究还发现，无论先患哪类疾病，超过50%的共病事件都发生在首次诊断后的5年内，这一“5年关键窗口”为临床早期监测和干预提供了明确的时间节点。分层分析显示，胰腺癌、肝癌等低生存率癌症患者中，72%会直接死亡，25%后续会发展为心代谢疾病；而前列腺癌、皮肤癌等高生存率癌症患者，18%会进展为心代谢疾病；严重心代谢疾病（≥3个风险因素）合并恶性肿瘤的亚组中，“心代谢疾病先发病”的共病死亡率比“癌症先发病”高出9%。

多组学分析进一步揭示了共病发生发展的分子机制。研究发现，遗传风险评分主要与疾病发生倾向相关，代谢组特征在不同疾病阶段具有较高的共享性，而蛋白质组特征则表现出更强的阶段特异性。其中，GDF15蛋白与7类疾病轨迹呈强相关，且存在明确的剂量依赖效应，是极具潜力的早期预警分子；PRAP1与心代谢疾病进展为癌症相关，KLK3则与癌症进展为心代谢疾病相关。更关键的是，NF-κB、IL-17和PI3K-Akt等多条炎症相关通路，在从单一疾病向多病共存及死亡的转变过程中持续激活，证实慢性炎症是连接两类疾病共病的核心生物学纽带。

基于多组学特征构建的预测模型，更展现出极高的临床应用价值。研究对比了基因组、代谢组和蛋白质组评分的预测效能，结果显示，蛋白质组评分（Prot-Score）表现最优，在10—15年的预测窗口内，其预测共病及死亡风险的C-statistic提升幅度可达0.03—0.14，10年预测“心代谢疾病→死亡”的AUC值最高达0.90，“共病→死亡”的AUC值达0.82—0.88。即便在同时具备三种组学数据的人群中，蛋白质组模型的预测性能也与多组学联合模型相当，且显著优于传统临床模型。这一发现为高风险人群的早期识别提供了精准工具。 

这项研究通过大规模多组学整合和先进的疾病轨迹建模，首次系统揭示了心脏代谢疾病与癌症共病的动态演进规律。核心发现——发病顺序影响预后、蛋白组学预测效能最优、炎症是共同病理基础——为理解和应对多重慢病提供了全新视角。在全球老龄化加速的背景下，这项研究具有重要的公共卫生意义：在关注单一疾病的防治的同时，更要理解疾病之间的相互影响和时序关系，通过多组学技术提前识别高风险个体，在关键的“共病风暴期”进行精准干预。

参考资料：Multiomics insight into disease trajectories of cardiometabolic diseases and cancer.

DOI：10.1038/s41467-025-67510-0.