酒精相关性肝病是一种由长期过量饮酒引起的慢性肝病，其病理进程包括肝脂肪变性、酒精性肝炎和肝硬化，全球每年导致约330万人死亡。近年来，大量证据表明肠道屏障功能破坏和肠道菌群失调在ALD的发生发展中起关键作用。乙醇及其代谢产物可直接损伤肠道紧密连接，增加肠道通透性，导致细菌及其代谢产物（如脂多糖）进入血液循环，进而激活肝脏库普弗细胞，释放促炎因子，诱发肝脏炎症和损伤。与此同时，酒精摄入会显著改变肠道菌群结构，表现为微生物多样性降低，有益菌群（如阿克曼氏菌、拟杆菌属、丁酸盐产生菌粪杆菌属）减少，而潜在致病菌（如链球菌、变形菌门、肠杆菌科）富集。双歧杆菌作为肠道核心有益菌群，在维持肠道屏障功能、调节宿主免疫和改善营养吸收方面发挥重要作用。临床观察显示，ALD患者肠道中双歧杆菌丰度显著降低，提示补充双歧杆菌可能成为ALD的潜在干预策略。

26年2月20日，浙江大学医学院附属第一医院李兰娟原始团队在《npj biofilms and microbiomes》期刊上发表了一篇题为“Restoration of ethanol-induced Bifidobacterium pseudocatenulatum depletion ameliorates alcohol-associatedliver disease”的研究性论文，旨在从健康人类粪便中筛选具有保护作用的双歧杆菌菌株，并系统评估其在ALD小鼠模型中的疗效与机制。

研究纳入127名受试者，16S rRNA测序显示ALD患者肠道菌群结构与健康对照差异显著，双歧杆菌属丰度明显降低。该菌属丰度与肝功能指标负相关，与营养指标正相关，提示双歧杆菌减少与ALD病情密切相关。从健康粪便中分离出三株双歧杆菌，仅假小链双歧杆菌能显著降低酒精暴露小鼠的血清转氨酶和肝脏甘油三酯，被选为候选菌株。基因组测序显示该菌株富含脂质和碳水化合物代谢通路。在8周ALD小鼠模型中，假小链双歧杆菌干预显著改善肝损伤。干预组肝重和肝体比降低，肝脏脂肪变性减轻，脂滴积累减少，肝脏甘油三酯和胆固醇下降，血清转氨酶水平显著降低。组织学检查显示肝细胞炎症浸润减少，多种促炎因子水平降低，RANTES水平升高。假小链双歧杆菌干预修复了酒精诱导的肠道屏障损伤。干预后肠道组织结构恢复，微绒毛密度和长度增加，黏液层增厚，紧密连接蛋白表达上调，血清LBP水平降低。肠道TLR4和MyD88表达在干预后显著回落。16S rRNA测序显示假小链双歧杆菌重塑了肠道菌群。干预后厚壁菌门恢复，放线菌门和疣微菌门丰度增加。双歧杆菌属和布劳特氏菌属等有益菌增加，大肠埃希菌-志贺菌属等致病菌受抑。非靶向代谢组学显示假小链双歧杆菌改变了粪便代谢谱。干预后半乳糖醛酸恢复正常，11-二十碳烯酸和尿苷下降，半胱氨酸-甘氨酸和尿素积累增加。短链脂肪酸检测显示干预后乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸和二甲基丁酸均显著升高。肝脏分子机制层面发现假小链双歧杆菌下调了促炎因子IL-1β、TNF-α和趋化因子CCL2的表达，下调脂质合成基因ACC-1、CD36和FASN，上调脂肪酸氧化基因CPT1a。肝脏TLR2和TLR4表达下调，TLR12表达上调。安全性评估证实假小链双歧杆菌具有良好的生物安全性。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41522-026-00913-z