失眠是一种普遍存在的睡眠障碍，不仅影响夜间休息，还与情绪障碍、认知功能下降、工作效率降低以及多种慢性疾病风险增加密切相关。目前临床上常用的失眠治疗药物主要靶向GABA受体，如苯二氮䓬类药物和Z类药，但长期使用存在耐受性、依赖性、反跳性失眠等不良反应。因此，开发安全有效的非药物干预手段具有重要的临床和公共健康意义。γ-氨基丁酸（GABA）作为中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，在调节睡眠-觉醒周期中发挥核心作用。近年来，产GABA的益生菌因其潜在的睡眠改善作用受到关注。已有研究表明，GABA富集的发酵米糠和发酵乳可改善咖啡因诱导的睡眠障碍，并调节肠道菌群。然而，既往研究多集中于单一活菌株或单一灭活菌株，将活菌与热灭活菌联合使用的效果尚不清楚。基于此，本研究筛选了具有产GABA能力的乳酸菌株，并将活菌与热灭活菌组合成多菌株益生菌-后生元复合制剂（MSP2C），在咖啡因诱导的睡眠障碍小鼠模型中评估其对睡眠参数、炎症因子及焦虑相关行为的影响。

2026年3月24日，四川大学袁勇教授联合魏霞蔚研究员、郭安源教授、杜丹研究员、丁振宇教授等在《Cell Host & Microbe》期刊上发表了一篇题为“Gut microbiota-derived indole-3-lactic acid suppresses anti-PD-1 efficacy in esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文，该研究围绕食管鳞癌新辅助免疫治疗患者的肠道菌群特征展开，旨在鉴定驱动免疫耐药的关键菌株与代谢物，阐明其作用通路，并探索可用于疗效预测与治疗干预的潜在靶点，为提升食管鳞癌免疫治疗效果提供理论与实验依据。

首先从23株乳酸菌中通过薄层色谱法与谷氨酸脱羧酶（GAD）活性检测筛选具有GABA合成能力的菌株，共筛选出6株中高水平GABA生成菌株，并按比例配制成包含活菌与热灭活菌的多菌株复合制剂MSP2C。动物实验中，ICR小鼠连续21天灌胃MSP2C或安慰剂，随后停药7天进行洗脱，每周在咖啡因诱导的睡眠干扰条件下检测睡眠指标，实验结束后分析血清炎症因子与焦虑样行为。结果显示，MSP2C从第二周起显著延长总睡眠时长36%-44%，缩短恢复时间37%-39%，至第四周显著缩短入睡潜伏期23%，且这些效果在停药后仍持续存在。抗炎方面，MSP2C显著降低血清IL-6水平，并使IL-1β与TNF-α呈下降趋势且降低个体间波动，而旷场实验未观察到明显抗焦虑效果，提示其作用以睡眠改善与炎症调控为主。在讨论部分，本研究证实活菌与热灭活菌联用具有协同效应，活菌通过合成GABA直接作用于神经递质系统促进睡眠，热灭活菌则通过细胞壁成分等发挥系统性抗炎作用，弥补单一制剂的不足。与既往单一益生菌或GABA产品相比，MSP2C起效更快、作用更全面且效果持久，其改善睡眠的机制可能与GABA介导的中枢抑制及炎症水平下降相关；高水平促炎因子如IL-6会破坏睡眠稳态，而MSP2C对IL-6的显著抑制为睡眠改善提供了外周炎症层面的支撑。本研究采用的咖啡因联合麻醉诱导睡眠模型虽非自然睡眠，但具有稳定性高、可量化强的优势，能够可靠反映干预对入睡、睡眠时长及觉醒恢复的影响，这也是本研究能稳定检测出睡眠改善效果的重要原因。同时，研究存在一定局限性，如未设置褪黑素等阳性对照、未深入解析肠-脑轴的具体信号通路、未分析肠道菌群结构变化，且旷场实验仅在终点进行一次，难以全面评估焦虑样行为。

总之，该研究首次将活菌与热灭活产GABA益生菌联合应用，在咖啡因诱导的睡眠障碍小鼠模型中证实了MSP2C能够显著增加总睡眠时间、缩短恢复时间和睡眠潜伏期，效果持续至停药后一周，并显著降低血清IL-6水平。这些发现为开发基于活菌与灭活菌联合的新型睡眠干预策略提供了初步实验依据，也为进一步探索微生物-GABA-炎症-睡眠轴的功能联系奠定了基础。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.fbio.2025.108000