睡眠不足，肠道为何“先受伤”？

长期熬夜不仅让人精神不振，还可能悄悄伤害你的肠道。近年研究表明，睡眠剥夺会引发肠道内活性氧（ROS）的积累，进而导致早衰甚至死亡。然而，这一现象背后的分子机制尚不明确。本研究以果蝇为模型，揭示了一种关键氨基酸——D-丝氨酸在睡眠剥夺诱导的肠道氧化应激中的核心作用。D-丝氨酸不仅是NMDA受体的共激动剂，还参与睡眠调节，其代谢失衡可能是连接睡眠损失与肠道损伤的关键环节。

-丝氨酸——睡眠剥夺的肠道“信使”

SR敲除保护肠道，DAAO敲除加剧损伤

研究团队利用热激活离子通道TrpA1特异性激活促觉醒神经元，建立果蝇睡眠剥夺模型。结果显示：SR敲除果蝇在睡眠剥夺后肠道ROS未积累，寿命延长。DAAO敲除果蝇（降解D-丝氨酸的酶缺失）ROS积累加剧，寿命缩短。机械振动睡眠剥夺模型也验证了这一结论。

D-丝氨酸来源：肠道细胞接收大脑信号

研究进一步探究了D-丝氨酸的合成来源。发现：肠道细胞（ECs）是主要合成场所：将SR重新表达于肠道细胞可恢复ROS积累表型，而表达于神经元则无效。上游信号来自睡眠稳态神经元：dFB神经元释放GABA，激活肠道细胞上的GABA-B-R1受体，促进D-丝氨酸合成。胆碱能信号也参与调控：乙酰胆碱受体在肠道细胞中的表达同样影响睡眠剥夺后的寿命。下游机制：D-丝氨酸激活NMDA受体，调节睡眠压力D-丝氨酸作为NMDA受体的共激动剂，参与睡眠调节。研究发现：NMDA受体敲除果蝇在睡眠剥夺后肠道ROS未积累。dFB神经元中的NMDA受体是接收肠道D-丝氨酸信号的关键靶点，参与睡眠促进与压力缓解。

代谢重编程：D-丝氨酸如何引发氧化应激？

通过代谢组学分析，研究团队发现：睡眠剥夺增强线粒体TCA循环：琥珀酸、富马酸水平升高，提示电子传递链活性增强，可能导致电子泄漏产生活性氧。过氧化物酶体脂代谢受损：丙酰肉碱水平下降，提示脂肪酸氧化障碍。SR敲除可逆转上述变化，说明D-丝氨酸通过调控丙酮酸代谢影响线粒体与过氧化物酶体功能。

干预策略：抑制线粒体丙酮酸载体可逆转损伤

给予线粒体丙酮酸载体抑制剂UK-5099，可显著延长睡眠剥夺果蝇的寿命，并减少ROS积累。这表明，通过限制丙酮酸进入线粒体，可阻断D-丝氨酸介导的代谢紊乱与氧化损伤。

睡眠、D-丝氨酸与肠道健康的三重奏

本研究系统揭示了睡眠剥夺通过“脑-肠轴”信号传导，导致肠道D-丝氨酸积累，进而引发线粒体-过氧化物酶体代谢失衡与ROS积累的分子通路。这为理解睡眠不足引发的系统性代谢紊乱提供了新视角。

未来方向：

1. 探究D-丝氨酸是否在哺乳动物中发挥类似作用。

2. 开发针对D-丝氨酸代谢通路的小分子抑制剂，作为改善睡眠剥夺相关代谢障碍的潜在策略。

3. 研究饮食中丝氨酸含量与睡眠质量、肠道健康的关系。

健康启示：

保持充足睡眠不仅是大脑的需求，也是维护肠道代谢平衡、延缓衰老的重要途径。对于长期熬夜人群，适当监测与调节氨基酸代谢状态，或许有助于减轻氧化应激损伤。

参考文献：Zheng, F., Liu, S., Wei, T., et al. (2025). Role of D-serine in intestinal ROS accumulation after sleep deprivation. *Science Advances*, 11, eadr8592.