肠道里的“隐形药房”：益生菌被改造成“左旋多巴小工厂”，帕金森小鼠不再抖抖抖

从“脉冲炸弹”到“缓释清泉”：帕金森病治疗的百年困局与破局

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，随着全球老龄化加剧，其患病率正以惊人速度增长。患者大脑黑质区多巴胺神经元不断死亡，导致运动迟缓、震颤、肌强直等核心症状。左旋多巴是帕金森病的金标准药物，能快速补充脑内缺失的多巴胺。然而，传统口服制剂会导致血药浓度剧烈波动，长期使用易诱发“开-关”现象和异动症，让患者备受折磨。为避免波动，临床尝试了十二指肠输注、皮下泵等持续给药技术，但需植入导管，创伤大、感染风险高。能否找到一种非侵入性、平稳递送左旋多巴的方法？科学家将目光投向肠道益生菌——通过基因工程改造，让其在肠道内持续生产左旋多巴，将“脉冲炸弹”变为“缓释清泉”。

工程益生菌：把肠道改造成“活体制药厂”

来自美国佐治亚大学和爱荷华州立大学的研究团队，选择了一种拥有百年安全使用历史的益生菌——大肠杆菌Nissle 1917（EcN） 作为“底盘细胞”。这种菌株已被广泛用于治疗胃肠道疾病，且易于基因操作，符合药品生产质量管理规范（GMP）要求。

研究人员通过合成生物学技术，将两个关键酶基因（hpaB和hpaC） 导入EcN中。这两个酶负责将肠道内天然存在的L-酪氨酸（来自食物或菌体自身合成）转化为左旋多巴。为了实现对左旋多巴产量的精准调控，他们使用了L-鼠李糖诱导型启动子——通过控制鼠李糖的浓度，可以像调节水龙头一样，让细菌产出高或低的左旋多巴（图1D）。最终优化的菌株被命名为EcN_L-DOPA²。

更巧妙的是，研究团队将整个合成通路整合到细菌染色体上，而非质粒上，避免了抗生素抗性基因的引入，大大提高了生物安全性。当这些工程菌被口服后，它们会短暂地定植在小鼠的胃肠道中（胃和小肠约0.5-2小时，盲肠和结肠可达8小时，48小时内完全清除），并在沿途持续释放左旋多巴（图2A-2D）。

神奇疗效：平稳血药、提升脑多巴胺、改善运动

在关键的药代动力学（PK）实验中，研究人员给健康小鼠（C57）和帕金森病模型小鼠（MitoPark）单次口服 EcN_L-DOPA²（联合外周脱羧酶抑制剂苄丝肼），并与传统化学左旋多巴进行对比。

结果令人振奋：传统左旋多巴在给药后血浆浓度骤升至8400 ng/mL以上，然后急速下降，形成尖锐的“脉冲峰”；而 EcN_L-DOPA²组则呈现平缓的高原样曲线，峰值仅约700 ng/mL，但能在较长时间内维持在治疗窗口内。定量分析显示，工程菌组的平均滞留时间（MRT）显著延长，波动幅度远低于化学药物。

更关键的是，脑内纹状体多巴胺水平：单次给药后，传统左旋多巴仅能在8小时内升高脑多巴胺，而 EcN_L-DOPA²组在8小时和16小时均检测到显著且持续的多巴胺升高。在慢性给药（每日两次，连续10天）实验中，工程菌不仅稳定提升脑多巴胺，还避免了传统药物常见的“过多左旋多巴蓄积”现象。

行为学结果同样出色。在MitoPark帕金森病小鼠中，EcN_L-DOPA² 显著改善了：自发活动能力（旷场试验：总移动距离增加，图3L）、运动协调（转棒试验：跌落潜伏期延长，图3N）、平衡能力（平衡木试验：穿行时间缩短，且足滑次数显著少于传统左旋多巴组，说明平稳递送避免了多动样副作用，图3Q）、抑郁样行为（强迫游泳和悬尾试验：不动时间减少，图3R-3S）

在另一个独立的帕金森病模型——6-羟基多巴胺（6-OHDA）单侧损毁小鼠中，EcN_L-DOPA²同样能够逆转药物诱导的旋转不对称行为，显示其疗效具有普适性。

机制解密：为什么“缓释”优于“脉冲”？

传统左旋多巴之所以引发异动症等并发症，根本原因在于对多巴胺受体的脉冲式过度刺激。当血药浓度骤升时，大脑纹状体中的多巴胺受体被瞬间“淹没”，导致下游信号通路（如D1受体介导的cAMP-PKA通路）异常活跃，进而诱发异常神经可塑性。

而 EcN_L-DOPA²像一台智能缓释泵，在肠道内以相对恒定的速率生产左旋多巴，经门静脉吸收后形成平稳的血药浓度。这种“涓涓细流”式的补充，使脑内多巴胺水平温和上升，避免了受体的过度刺激。研究还发现，工程菌组并未出现传统药物常见的“左旋多巴过量蓄积”，提示其代谢更接近生理状态。

此外，研究团队还发现了一个有趣的“额外收益”：在帕金森病模型小鼠肠道中，存在一种能降解左旋多巴的有害菌——粪肠球菌。长期使用 EcN_L-DOPA²后，粪肠球菌的丰度显著下降，提示工程菌可能通过竞争生态位（如争夺铁元素）抑制了这些“捣乱者”，进一步提升了左旋多巴的生物利用度。

安全性：不仅有效，还很“温柔”

任何新疗法的前提是安全。研究团队进行了长达38天的毒理学评估（在129/sv小鼠中，每日两次）。结果显示：

1.       工程菌未引起肠道通透性增加（FITC-葡聚糖试验）

2.       未诱发炎症反应（脂质运载蛋白-2正常）

3.       未引起异常免疫球蛋白A反应

4.       组织病理学检查未见肠道、肝肾及心脏的显著损伤

5.       血常规、电解质、肝肾功能均保持在正常范围

在比格犬模型中（每日两次，连续20天），同样未观察到心电图异常、粪便异常或全身毒性。这些数据为后续临床试验铺平了道路。

这项研究再次印证了肠道微生物作为活体药物工厂的巨大潜力。从工程菌株的设计、可控诱导系统的优化，到跨物种（啮齿类→犬）的药代动力学模拟，展示了合成生物学与神经科学深度融合的魅力。

在我国，微生物与健康领域的研究同样走在国际前沿。广东微生物研究所吴清平院士团队长期致力于功能性益生菌资源挖掘、代谢调控机制解析及产业化应用。该团队已建立从菌种筛选（如能够产丁酸、胆汁酸代谢物的菌株）、机制研究（如靶向免疫-代谢轴）到精准益生菌制剂开发的完整技术体系。

正如本研究中工程菌通过代谢L-酪氨酸产生左旋多巴一样，吴清平院士团队拥有多株能够调节神经活性代谢物（如γ-氨基丁酸、短链脂肪酸、特定胆汁酸） 的专利菌株。这些菌株未来或可被设计用于帕金森病、抑郁症、炎症性肠病等疾病的辅助治疗，与现有药物形成“生物-化学”协同，降低副作用、提升疗效。可以预见，“靶向肠-脑轴的精准益生菌” 将是下一轮生物医药创新的热点。

小编总结：本研究通过基因工程改造益生菌大肠杆菌Nissle 1917，使其在肠道内持续、平稳地生产左旋多巴，在帕金森病小鼠和犬模型中显著改善了运动功能障碍和抑郁样行为，同时避免了传统口服药物引发的血药浓度剧烈波动。该技术为非侵入性、持续递送左旋多巴提供了全新思路，已展现出良好的安全性和转化潜力，有望成为帕金森病治疗的有效替代方案。

参考资料：Padhi P, Abdalla A, Schneider B, et al. Bioengineered gut bacterium synthesizing levodopa alleviates motor deficits in models of Parkinson's disease. Cell Host & Microbe, 2025.

（DOI: 10.1016/j.chom.2025.10.005）