馋，不是你的错？Nature子刊：童年那一口，早已“重写”了你的大脑和食欲

你是否曾疑惑，为什么明明已经吃饱了，却还是对甜点、薯片欲罢不能？为什么有些人似乎天生就难以抵挡高热量食物的诱惑？我们常常将这些“馋瘾”归咎于意志力薄弱。然而，爱尔兰科克大学Harriët Schellekens团队2026年2月在Nature Communications上发表了一项突破性研究Bifidobacterium longum and prebiotic interventions restore early-life high-fat/high-sugar diet-induced alterations in feeding behavior in adult mice，该研究揭示了一个令人震撼的真相——你对食物的渴望，尤其是对不健康食物的偏好，可能早在你的童年时期就被“编程”进了大脑和肠道！更令人振奋的是，这种看似永久性的“编程”并非不可逆转，特定的益生菌或益生元，或许能够成为重设我们食欲开关的钥匙。

早期生命阶段从胎儿期到青春期是机体各系统发育的“黄金窗口期”。在这个阶段，大脑神经回路的构建、肠道菌群的定植和成熟，都处于高度可塑的状态，此时的外界环境因素尤其是饮食营养，会像刻刀一样在身体上留下长期的“印记”。近年来，科学界通过“肠-脑轴”这一连接肠道与大脑的隐秘通道逐渐认识到，肠道微生物能够直接或间接地影响大脑功能，包括情绪、认知以及至关重要的食欲调控。尽管已知早期不健康的高脂高糖饮食会导致肥胖和代谢紊乱，但一个核心问题始终未解，这种负面影响是暂时的，还是会形成一种“代谢记忆”，在体重恢复正常后仍然持续存在？更重要的是，这种潜在的长期损害能否被逆转？本研究正是针对这些关键问题，系统地探究了早期高脂高糖饮食对成年后进食行为的长期“编程效应”，并检验了两种肠道微生物靶向干预策略的修复潜力。

研究团队使用了一种模拟人类饮食模式转变的动物模型，采用“早期暴露-后期撤除”的实验范式。将新生小鼠分为四组（对照组、高脂/高糖组、高脂/高糖+益生元组、高脂/高糖+长双歧杆菌组），在哺乳期和断奶后早期进行饮食与菌群干预，于5周龄时将高脂/高糖组全部换回正常饮食，从而剥离持续饮食干扰，单独评估早期暴露的长期影响。通过在5周龄（干预结束点）和12周龄（成年期）两个时间点系统检测肠道菌群、短链脂肪酸、血液代谢组、下丘脑转录组、弓状核神经元及摄食行为，研究者得以从“菌群-代谢-神经-行为”多维度解析干预的作用通路及其性别差异性。

为探究生命早期高脂/高糖（HFHS）饮食暴露是否对成年后摄食行为产生持久影响，以及益生元和长双歧杆菌APC1472能否恢复这些改变，研究者从出生至5周龄对小鼠进行饮食干预，5周龄后将HFHS组换回对照饮食，并于10-11周龄评估摄食行为，同时检测5周龄和10周龄的肠道菌群。结果显示，早期HFHS饮食导致子代（尤其雄性）断奶后体重增长加快，摄食及食物破碎行为增加；换回对照饮食后，雌性体重1周恢复，雄性延迟至2周。成年后，HFHS组小鼠对高脂高糖饮食的偏好及破碎行为持续增强，其中长双歧杆菌可完全恢复两性的食物偏好，而益生元仅对雄性有效。菌群分析表明，HFHS饮食显著降低双歧杆菌属及长双歧杆菌种的相对丰度，两种干预均可有效恢复。综上，早期HFHS饮食对肠道菌群和摄食行为具有持久影响，两种菌群靶向干预均表现出不同程度的恢复作用。

早期高脂/高糖饮食对双歧杆菌丰度及成年摄食行为的长期影响

为明确早期HFHS饮食对成年后循环代谢产物的持久影响及菌群干预的恢复作用，研究者对12周龄小鼠血浆进行非靶向代谢组学检测，并进行通路富集分析。结果发现，早期HFHS饮食对成年小鼠血液代谢组的影响呈显著性别差异性：雌性主要表现为精氨酸、脯氨酸、嘧啶代谢通路改变，雄性则以β-丙氨酸、精氨酸、赖氨酸降解通路为主。两种干预的恢复效果各异：益生元主要恢复雌性的精氨酸生物合成及β-丙氨酸代谢，恢复雄性的胆汁酸与类固醇激素合成；长双歧杆菌则恢复雌性的谷胱甘肽代谢及精氨酸代谢，恢复雄性的4-胍基丁酸等特定代谢物。脂肪酸β-氧化为两性共通的代谢恢复通路。综上，早期HFHS饮食对血液代谢组的影响具有性别差异性，两种干预通过不同代谢通路发挥恢复作用。

早期高脂/高糖饮食对成年小鼠血液代谢组的两性差异影响

为揭示早期HFHS饮食对成年下丘脑基因表达的持久影响及菌群干预的分子机制，研究者对12周龄小鼠下丘脑进行RNA测序，并对差异表达基因进行GO功能富集分析。结果显示，早期HFHS饮食导致雌性5070个基因、雄性1826个基因差异表达，雌性对早期饮食干扰更为敏感。雌性主要影响能量代谢、神经内分泌、神经发育及mTOR通路；雄性主要影响能量稳态、AMPK及胰岛素抵抗通路。益生元恢复两性Hcar1表达，长双歧杆菌恢复两性Fen1和Piezo2。通路层面，益生元逆转雌性甘油磷脂、嘧啶代谢及雄性磷酸戊糖通路；长双歧杆菌恢复雌性神经发育、DNA复制及mTOR/AMPK信号，并改善雄性神经内分泌与代谢调控。综上，雌性下丘脑转录组对早期不良饮食更为敏感，两种干预通过不同分子通路发挥性别依赖性的恢复作用。

早期高脂/高糖饮食对成年小鼠下丘脑转录组的两性差异影响

为验证下丘脑转录组发现并精确定位特定神经元亚群的改变，研究者采用RNAscope原位杂交技术，对12周龄小鼠弓状核中Pomc、Ghsr（生长激素促分泌素受体）和Lepr（瘦素受体）阳性细胞进行定量分析。结果显示，早期HFHS饮食导致成年雌性小鼠弓状核Lepr、Pomc、Ghsr阳性细胞数呈非显著下调趋势；雄性则仅GHSR⁺及POMC⁺细胞显著减少。两种靶向菌群干预可完全逆转雌性的上述异常，而对雄性仅能恢复POMC⁺细胞数量，表明菌群干预在雌性中对食欲调控神经元的恢复效果显著优于雄性。综上，菌群干预在雌性中对食欲调控神经元的恢复效果显著优于雄性。

早期高脂/高糖饮食对弓状核食欲调控神经元的两性差异影响

鉴于NOD2（核苷酸结合寡聚化结构域2）作为肽聚糖胞内受体在菌群感应中的作用，研究者进一步利用RNAscope检测了弓状核中Pnoc（前伤害感受素）和Nod2阳性细胞，并分析其共定位情况。结果显示，早期HFHS饮食导致雌雄小鼠弓状核PNOC⁺、NOD2⁺PNOC⁺双阳性及NOD2⁺细胞均减少，雄性还伴有Pnoc和Nod2表达水平下调。两种靶向菌群干预可完全逆转雄性的所有上述异常；对雌性可恢复PNOC⁺及双阳性细胞数量，其中长双歧杆菌还能额外纠正NOD2⁺细胞减少。综上，早期不良饮食可造成弓状核相关神经元的持久改变，靶向菌群干预对雄性的恢复效果更为全面。

早期高脂/高糖饮食对弓状核PNOC-NOD2通路的两性差异影响

这项研究表明，早期不良饮食对代谢和行为的影响可能通过肠道微生物群的干预得到修复。未来的研究需进一步探索人类中的适用性，并深入解析性别差异的分子机制。随着微生物组学技术的进步，我们或许能为代谢疾病的预防和治疗开辟一条新路径——通过“喂养肠道，影响大脑”。

参考文献：

Cristina Cuesta-Marti, Eduardo Ponce-España, Friederike Uhlig, et al. Bifidobacterium longum and prebiotic interventions restore early-life high-fat/high-sugar diet-induced alterations in feeding behavior in adult mice. Nature Communications.2026-02-24;17(1).doi:10.1038/s41467-026-68968-2.