生命早期“吃坏的”食欲，成年后还能“补回来”？—长双歧杆菌与益生元联手逆转高脂高糖饮食造成的持久摄食异常

生命早期是神经发育与肠道菌群定植关键窗口期，高脂高糖（HFHS）西式饮食会长期扰乱子代食欲调控、奖赏回路，埋下肥胖与进食障碍风险，且存在明显性别差异。肠道菌群经肠脑轴调控摄食稳态与享乐进食，双歧杆菌是婴幼儿核心有益菌，HFHS 饮食会降低其丰度；益生元 FOS+GOS、长双歧杆菌 APC1472 可改善成年代谢紊乱。但现有研究割裂成年菌群调控与早期饮食编程，尚未阐明早期 HFHS 造成的终身摄食异常能否通过靶向菌群干预逆转，雌雄个体修复通路差异也尚不清晰。本研究以此为切入点，对比两类菌群干预手段，解析其修复早期饮食遗留行为、下丘脑及代谢损伤的差异化机制。

主要研究结果如下：

1 生命早期高脂高糖饮食导致成年后摄食行为的持久改变呈现显著性别二态性

小鼠在出生后至断奶后暴露于高脂高糖饮食，之后转为正常饲料喂养。尽管成年后体重与对照组无差异，但摄食行为测试显示：雌性成年鼠对HFHS饲料的摄入量显著增加，且在精密摄食监测系中表现出更高的“食物粉碎”行为以及进食速率加快；雄性成年鼠则主要表现为对非热量甜味剂的偏好显著升高。这些行为异常持续至成年期，提示早期饮食暴露对摄食调控中枢产生了持久性“程序化”影响，且雌雄间存在明显差异。

图1 在生命早期暴露于高脂/高糖饮食，会以性别特异性方式对成年雌性和雄性小鼠的双歧杆菌及长双歧杆菌丰度以及摄食行为产生长期影响。

2 两种微生态干预可部分恢复肠道菌群结构、短链脂肪酸及血液代谢谱发生持久性、性别特异的紊乱

16S rRNA测序显示，HFHS暴露导致后代肠道中双歧杆菌属相对丰度在断奶期和成年期均显著下降。益生元FOS+GOS可广泛重塑菌群结构并恢复双歧杆菌丰度，而长双歧杆菌APC1472则特异性增加长双歧杆菌丰度，对整体菌群影响较小。同时，盲肠内容物短链脂肪酸检测发现，5周龄雄性小鼠的乙酸盐、丁酸盐等均显著降低，两种干预均可恢复乙酸盐水平；成年期差异消失。血液非靶向代谢组学显示，HFHS暴露对成年雌性影响更广泛，主要富集于精氨酸、脯氨酸及色氨酸代谢通路异常；雄性则主要表现为胆汁酸和类固醇代谢紊乱。FOS+GOS可恢复雌性精氨酸代谢及雄性胆汁酸代谢；长双歧杆菌APC1472则特异性恢复雌性色氨酸代谢及胱氨酸代谢通路，以及雄性体内4-胍基丁酸水平。

图2 生育早期暴露于高脂/高糖饮食对成年雌性和雄性小鼠血液代谢组产生长期且具有性别特异性的影响

3 两种干预均可逆转下丘脑弓状核关键摄食调节神经元数量减少，且NOD2受体与PNOC神经元存在共定位的缺陷

利用RNAscope原位杂交技术对成年小鼠下丘脑弓状核进行精细定量分析，发现HFHS暴露导致以下细胞数量显著减少：厌食性POMC神经元、饥饿素受体GHSR阳性细胞、细菌肽聚糖胞内受体NOD2阳性细胞。此外，雌性特异性出现瘦素受体LEPR阳性细胞减少；雄性则特异性出现促进摄食的GABA能PNOC神经元数量减少及其平均表达水平下降。值得注意的是，约半数PNOC神经元同时表达NOD2，且HFHS暴露导致共表达细胞数减少。两种微生态干预均能显著恢复上述神经元数量，其中长双歧杆菌APC1472对雌性恢复效果更全面。此外，HFHS雄性小鼠第三脑室旁NOD2阳性细胞数量亦减少，且被干预恢复。这些结果揭示了早期不健康饮食通过影响下丘脑多个食欲调控神经元群体及细菌感应通路，持久改变摄食行为的细胞机制。

图3 生育早期暴露于高脂/高糖饮食会对成年雌性和雄性小鼠下丘脑的转录组谱产生长期且具有性别特异性的影响

图4 在生命早期暴露于高脂/高糖饮食，会对成年雌雄小鼠下丘脑弓状核中的GABA能 PNOC 神经元以及表达NOD2受体的细胞产生长期且具有性别特异性的影响

生命早期高脂高糖饮食可持久改变成年后摄食行为并且呈现显著性别差异：雌性表现为热量摄入增加及食物粉碎行为，雄性表现为甜味偏好升高。其机制涉及肠道双歧杆菌减少、短链脂肪酸下降、血液精氨酸及色氨酸等代谢通路紊乱，以及下丘脑弓状核中POMC、GHSR、NOD2等摄食调节神经元数量的减少。持续给予益生元FOS+GOS或长双歧杆菌APC1472可部分逆转上述异常：前者通过广泛重塑肠道菌群，后者对整体菌群影响较小但靶向调节色氨酸等代谢通路，且对摄食行为的改善效果更优。本研究揭示了早期不健康饮食通过“菌群-代谢-脑轴”编程摄食行为的细胞与分子机制，为性别特异的微生态干预提供了理论依据。

参考文献：Marti C C, España P E, Uhlig F, et al. Bifidobacterium longum and prebiotic interventions restore early-life high-fat/high-sugar diet-induced alterations in feeding behavior in adult mice[J]. Nature Communications, 2026, 17(1): 1653-1653.