微生物群移植治疗溃疡性结肠炎

  在致病真菌中，念珠菌物种尤其令人担忧，因为它们是全身性真菌感染的主要原因，死亡率高达50%。由于免疫系统减弱的人群比例不断增加，以及对抗真菌药物具有耐受性或抗性的分离株数量不断增加，威胁生命的念珠菌感染的发生率持续上升。大多数念珠菌感染是由白色念珠菌引起，据报道，该物种多达7%的分离株具有抗药性。白色念珠菌治疗失败率越来越高，发现的该物种以及耳念珠菌和光滑念珠菌等其他物种的抗药菌株越来越多，构成了紧迫的公共卫生危机。抗药念珠菌物种的出现和增加逐渐削弱了目前用于治疗侵袭性感染的抗真菌药物(如唑类、多烯类、棘白菌素类)的效用。迫切需要新的抗真菌药物，但药物研发工作因真菌和人类中可药化蛋白和途径的系统发育保守性而变得复杂。

  受唑类活性增强剂报道的启发，作者对一组内部化合物进行了筛选，以寻找能够恢复FLC对耐药和耐受白色念珠菌分离株易感性的分子。在此，我们报道了小分子的发现和表征，这些小分子可以恢复唑对白色念珠菌耐药性和耐受性菌株的活性。有趣的是，唑增效剂是一种新型的1，4-苯二氮卓类药物(1，4-BZDs)，其结构和活性与先前报道的抗真菌BZDs明显不同。这些化合物没有内在的抗真菌活性，但它们的唑增效作用是协同的，并导致FLC活性增强100–1000倍，这高于先前报道的增效剂。这种增强作用伴随着唑类抗真菌活性的变化。具体而言，虽然FLC单独具有杀菌作用，但FLC与增效剂的几种组合具有杀菌作用。增效剂的另一个显著特征是，它们不具有内在的抗真菌活性，但它们能抑制白色念珠菌的丝状作用。尽管这些化合物的作用机制尚不清楚，但它们增强麦角甾醇合成的几种抑制剂和鞘脂生物合成的一种抑制剂的能力表明，1，4-BZD可能通过干扰脂质稳态发挥作用。重要的是，FLC和增效剂的组合显著降低了真菌负荷，并提高了真菌感染Galleria mellonella模型中宿主的存活率。

  论文来源：Small molecules restore azole activity against drug-tolerant and drug-resistant Candida isolates

  DOI:10.1128/mbio.00479-23