最新研究为治疗衰老相关疾病提供新的选择

  细胞衰老是指不可逆的细胞生长停滞，在多种刺激下(如致癌信号、氧化应激、辐射和化疗应激等)可防止肿瘤发生进展的有效屏障。

  短期诱导细胞衰老有利于防御各种细胞内源性和外源性应激，但衰老细胞在器官中的长期积累会导致组织恶化。

  普遍认为消除衰老细胞可以作为治疗衰老相关疾病的策略，虽然 senolytics 已被证明可以去除衰老细胞，但由于其缺乏特异性和严重的副作用，导致其作为治疗药物的潜力受到限制。

  近日，来自韩国建国大学医学院眼科的Hyewon Chung教授团队联合国立科学技术研究所的Ja-Hyoung Ryu教授团队在 Journal of the American Chemical Society杂志发表题为“Supramolecular Senolytics via Intracellular Oligomerization of Peptides in Response to Elevated Reactive Oxygen Species Levels in Aging Cells”的文章。

  该研究开发了一种有前景的新技术，可以选择性的清除衰老细胞，而不损伤正常的健康细胞。

  线粒体功能的下降(包括线粒体酶活性和呼吸能力)通常伴随着衰老，线粒体功能失调已被认为在各种与年龄相关的退行性疾病的发病机制中发挥关键作用。

  考虑到衰老细胞线粒体中ROS水平升高，靶向ROS反应化学有望作为一种有效的抗衰老策略。

  本研究提出了一种新颖的抗衰老策略，即在衰老细胞内构建自组装结构以选择性清除衰老细胞。简单来说，研究小组设计了有机分子，可选择性地靶向衰老细胞膜中过度表达的受体。

  利用衰老细胞中发现的较高水平的活性氧 (ROS)，这些分子促进二硫键的形成并产生结合在一起的低聚物。通过这些寡聚物的自组装，研究人员成功地创造了具有稳定的α螺旋二级结构的人工蛋白质。

  这些类蛋白质纳米药物对衰老细胞的线粒体膜表现出很强的结合亲和力，导致衰老细胞膜破裂和随后的细胞死亡，但不影响正常细胞。

  总的来说，这项研究基于二硫键形成的线粒体内寡聚化，开发出抗衰老纳米药物Mito-K2。在 ROS 升高的环境中，Mito-K2 单体可以促进寡聚化，生成从二聚体到十聚体的一系列寡聚体。

  此外，Mito-K2 中的线粒体靶向肽 (KLAK) 可以与衰老靶向肽 (RGD) 相连，导致衰老细胞线粒体中靶向单体积累，然后通过线粒体内 ROS 水平升高驱动的线粒体内寡聚化形成纳米结构，最终诱导衰老细胞的凋亡或死亡。

  参考文献：

  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c06898#