2023年8月24日，美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在SCIENCE在线发表题为“The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9”的研究论文，该研究发现，生活在肠道中的细菌抑制一种分子，这种分子限制了脂肪的吸收量，从而增加了喂食高糖、高脂肪饮食的小鼠的体重。这一发现，可能最终会对抗肥胖、糖尿病和营养不良提供新的治疗方法。

  研究人员通过对常规饲养和无菌小鼠小肠上皮细胞的全转录组测序鉴定出60个差异表达的非蛋白质编码基因，包括42个编码lncRNAs的基因，与无菌和抗生素处理小鼠的上皮细胞相比，常规小鼠的上皮细胞表达的Snhg9 RNA更少，首先证实了lncRNA Snhg9的表达受到微生物群的抑制。

  进一步筛选了小肠上皮细胞中snhg9蛋白的相互作用，使用体外转录的Snhg9或反义Snhg9在上皮细胞裂解物中进行了RNA-蛋白拉下实验。确定了直接结合相互作用，并表明Snhg9是一种直接结合CCAR2的蛋白结合lncRNA。研究了lncRNA Snhg9结合CCAR2的细胞和生理后果，首先确定了Snhg9通过隔离抑制蛋白CCAR2来促进SIRT1的活性，又确定了Snhg9通过结合CCAR2抑制PPARg的表达。进一步的，通过CRISPR-Cas9基因组编辑使3T3-L1细胞(Snhg9−/−细胞)中的Snhg9失活增加了Pparg、Pparg和下游靶基因的表达，最终表明了lncRNA Snhg9将CCAR2与PPARg抑制剂SIRT1分离，从而抑制PPARg活性。使用Villin启动子在常规小鼠(Villin-Snhg9转基因小鼠)肠上皮细胞中强制表达Snhg9，与野生型小鼠相比，绒毛蛋白snhg9转基因小鼠与无菌小鼠相似，肠道上皮细胞中的脂质较少，粪便中的脂质较多。通过crispr-cas9介导的基因靶向产生了Snhg9-/-小鼠，尽管在喂食正常食物时，Snhg9-/-小鼠的体重和体脂百分比与野生型幼崽相似，但在喂食高脂肪食物时，即使它们的微生物群被抗生素消耗，它们的体脂百分比和体重增加也会增加。这些数据支持了微生物群通过抑制肠道Snhg9表达促进体脂肪积累的结论。最后分析了缺乏il-22生成细胞(包括ILC3)的Rorcgfp/gfp小鼠中Snhg9的表达。与野生型小鼠相比，Rorcgfp/gfp小鼠Snhg9表达增加，而肠道微生物群的抗生素消耗消除了这种差异，这支持了ILC3s传递抑制Snhg9表达的微生物信号的观点。

  总而言之，研究发现Snhg9 RNA通过将SIRT1与CCAR2分离来调节PPARg活性，从而深入了解lncRNA如何调节肠道脂质代谢。这些发现促进了我们对复杂上皮细胞网络的理解，这些网络响应微生物信号调节脂质代谢。最终，这些结果可能建议通过靶向Snhg9和微生物群来治疗代谢性疾病的策略。

  原文链接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.ade0522