肠道菌群可通过尿酸酶降解尿酸，具有靶向治疗高尿酸血症的潜力

  一、 研究背景：

  尿酸是哺乳动物嘌呤降解的中间体。在大多数哺乳动物中，尿酸通过尿酸氧化酶(尿酸酶)转化为可自由溶解的尿囊素，然后通过肾脏排出体外。 然而，人类尿酸酶是一种假基因，在原始人类进化的早期就被灭活了。痛风是一种由尿酸晶体沉淀引起的疼痛性炎症性关节炎，高尿酸血症的人群具有痛风的临床特征。目前痛风的治疗药物要么治疗效果差，要么具有一定的副作用，因此需要寻找新的痛风疗法。相关研究表明肠道是人体尿酸清除的重要部位，但肠道微生物群在高尿酸血症中的作用尚未得到研究。

  二、 研究结果：

  1、 厌氧尿酸代谢在肠道细菌中广泛存在

  为了鉴定消耗尿酸的肠道细菌，作者利用尿酸培养人类肠道细菌，使用液相色谱-质谱(LC-MS)通过同位素稀释定量剩余的尿酸。研究发现尿酸消耗在肠道细菌中非常普遍，超过1/5(46/206)的菌株在厌氧生长50小时后消耗了>48%的尿酸。尿酸消耗分布在4个门(放线菌，厚壁菌，梭杆菌和变形杆菌)，但在拟杆菌中明显不存在。

  2、 肠道细菌将尿酸转化为黄嘌呤和短链脂肪酸

  使用均匀标记的[13C5]-尿酸。随着时间的推移，菌株Blautia sp.KLE 1732 消耗 [13C5]-尿酸，同时在培养物上清液中积累M+5同位素标记的黄嘌呤。C. sporogency ATCC 15579不消耗[13C5]-尿酸，上清液中M + 5黄嘌呤也没有积累，但检测到乙酸盐和丁酸盐的M + 2同位素的增加，这表明该菌将尿酸转化为SCFA。

  3、 鉴定厌氧尿酸代谢所需的尿酸诱导基因簇

  RNA测序分析发现五个尿酸诱导基因(ygeX，ygeY，ygeW，ygfK和ssnA)在三种细菌中共享并映射到三种细菌共享的离散基因簇。这些基因产物的推定注释包括解氨酶(YgeX)，肽酶(YgeY)，氨基甲酰转移酶( YgeW)， 氧化还原酶(YgfK)和酰胺水解酶(SsnA)，它们是可以减少和裂解尿酸中存在的键的酶。这些发现揭示了一组保守的尿酸诱导基因，这些基因在不同的肠道细菌分类群中共享。

  4、 尿酸诱导基因广泛分布在人类肠道细菌中

  系统发育分析显示，尿酸代谢基因广泛分布在肠道细菌中，发生在4门、19科和21属内。尿酸代谢基因的存在与尿酸代谢能力表现出很强的一致性。

  5、 大肠杆菌厌氧将尿酸转化为乙酸盐

  大肠杆菌基因组包含一个基因簇，其中包含研究中鉴定的大多数尿酸诱导基因。大肠杆菌先前已被证明在厌氧条件下消耗尿酸，其机制需要甲酸盐并涉及多个基因，包括aegA，ygfT和ygeV。值得注意的是，ygfT和ygeV基因映射到与鉴定的ygeW，ygeX，ygeY，hyuA，ygfK和ssnA基因具有相同的基因位点。

  6、 肠道细菌补偿小鼠尿酸酶缺乏症

  为了测试肠道微生物群是否可以补偿尿酸酶缺乏症，作者用抗生素混合物进行同窝对照，并测量血清和尿酸浓度。别嘌呤醇治疗对Uox−/−小鼠的血清和尿酸有适度影响;然而，抗生素治疗的Uox−/−小鼠生病并发生严重的高尿酸血症。在抗生素治疗的Uox−/−小鼠中，盲肠内容物中的肠道尿酸水平升高，表明细菌消耗减少了肠道尿酸代谢。

  7、 针对厌氧肠道微生物的抗生素会增加人类痛风的风险

  鉴于发现抗生素治疗诱发了Uox−/−小鼠严重高尿酸血症，接下来研究抗生素治疗是否可能是人类痛风的危险因素。作者比较了两种常用的口服抗生素：(1)克林霉素，已知其靶向需氧和厌氧微生物，以及(2)甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(Bactrim)，靶向需氧微生物。使用 2015 年至 2019 年间从斯坦福医疗保健系统收集的电子健康记录进行了一项回顾性队列研究，结果表明，具有厌氧活性的广谱抗生素破坏厌氧肠道微生物群会增加人类患痛风的风险。

  三、 研究结论：

  作者的研究鉴定出一个广泛分布的细菌基因簇，该基因簇编码尿酸降解的途径。稳定同位素示踪表明，肠道细菌将尿酸代谢为黄嘌呤或短链脂肪酸。尿酸酶缺乏小鼠的微生物群消融会导致严重的高尿酸血症，厌氧菌靶向抗生素会增加人类痛风的风险。该研究揭示了肠道微生物群在尿酸排泄中的作用，并强调了微生物组靶向治疗高尿酸血症的潜力。