巨噬细胞Gsα在动脉粥样硬化中的功能作用

  许多心血管疾病是由G蛋白偶联受体通过Gsα (G蛋白刺激α亚基)蛋白介导的信号诱导的。然而，由Gsα驱动并促进动脉粥样硬化发展的特定细胞机制尚不清楚。

  2024年2月20日，山东大学张文程团队在Circulation Research (IF 20)在线发表题为“Gsα Regulates Macrophage Foam Cell Formation During Atherosclerosis”的研究论文，该研究表明Gsα调控动脉粥样硬化过程中巨噬细胞泡沫形成。ScRNA-seq显示在动脉粥样硬化小鼠主动脉胆固醇代谢巨噬细胞簇中Gnas升高，而批量测序证实在人类斑块巨噬细胞含量中Gnas表达升高。在人和小鼠斑块的巨噬细胞中，Gsα和活性Gsα显著上调。Ox-LDL短期内可使巨噬细胞脂筏中的Gsα转运，长期内可通过氧化应激激活ERK1/2和C/EBPβ磷酸化促进Gnas转录。

  与对照组小鼠相比，Mac-GsαKO小鼠动脉粥样硬化病变的脂质沉积减少。此外，Gsα缺乏减轻了脂质摄取和泡沫细胞的形成。从机制上讲，Gsα增加了cAMP水平和cAMP反应元件结合蛋白的转录活性，导致CD36和SR-A1的表达增加。在翻译实验中，用suramin 或cpGN13抑制Gsα激活可以减少小鼠体内脂质摄取、泡沫细胞形成和动脉粥样硬化斑块的进展。因此，在动脉粥样硬化过程中，Gsα活化增强，增加脂质摄取和泡沫细胞形成。Gsα基因或化学失活可抑制小鼠动脉粥样硬化的发展，提示以Gsα为靶点的药物可能有助于动脉粥样硬化的治疗。

  动脉粥样硬化被认为是一种慢性炎症性疾病，其特征是位于大动脉和中等动脉的巨噬细胞中脂质沉积(主要是胆固醇)的积累它是包括心肌梗死、心力衰竭和中风在内的心血管疾病的主要原因，已超过传染病，成为全世界死亡和残疾的主要原因在动脉粥样硬化的发展过程中，循环单核细胞迁移到动脉内膜下层并分化为巨噬细胞，巨噬细胞可以通过清道夫受体途径摄取大量的ox-LDL(氧化低密度脂蛋白)，导致它们转化为富含脂质的泡沫细胞作为动脉粥样硬化的标志，泡沫细胞可以在血管壁上形成脂肪条纹。因此，了解泡沫细胞形成的分子机制对于更好地管理动脉粥样硬化至关重要。Gsα由鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α-刺激(GNAS;小鼠体内的Gnas)G蛋白偶联受体通过Gsα蛋白发出信号诱导环磷酸腺苷(cAMP)的产生和随后的蛋白激酶A的激活，从而磷酸化各种下游靶点，如CREB (cAMP反应元件结合蛋白)GNAS的突变已被发现与许多人类疾病有关。最近报道了Gsα调节内皮通透性和血管生成此外，在小鼠体内，平滑肌Gsα调节肠道收缩性并抑制血管紧张素II诱导的腹主动脉瘤形成。然而，巨噬细胞Gsα在泡沫细胞形成和动脉粥样硬化中的作用尚不清楚。

  在动脉粥样硬化过程中，Gsα介导的巨噬细胞泡沫细胞形成的调节机制(Credit: Circulation Research)

  该研究发现在人类和小鼠的动脉粥样硬化过程中，Gsα的激活都被增强，ox-LDL可以通过不同的作用机制激活Gsα，oxLDL在短期内从巨噬细胞脂质层转运Gsα，在长期内通过氧化应激通过ERK1/2激活和C/EBPβ磷酸化促进Gnas转录。巨噬细胞特异性Gsα缺乏抑制小鼠动脉粥样硬化的发展。在机制上，Gsα通过cAMP/CERB介导的转录调节CD36和SR-A1的表达，在泡沫细胞形成和动脉粥样硬化进程中发挥重要作用。总的来说，该研究揭示了巨噬细胞Gsα在动脉粥样硬化中的功能作用，增加了对Gsα多种功能的认识，从而突出了新的潜在靶点和策略，用于进一步探索动脉粥样硬化治疗。

  原文链接https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.123.323156