重大突破——工程益生菌引导CAR-T细胞治疗实体瘤

近几年来，科学家成功地利用CAR-T细胞靶向血细胞表面上的特定抗原来治疗白血病和淋巴瘤患者。但事实证明，利用CAR-T细胞靶向实体瘤仍难以实现。这与实体瘤抗原本身的表达模式有关：实体瘤的肿瘤相关抗原具有异质性和缺乏特异性的特点。靶向治疗的选择压力可能会引起抗原阴性复发，导致不表达目的抗原的瘤细胞持续增殖，还可能导致CAR-T细胞误伤健康组织，且T细胞浸润性较差。

来自哥伦比亚大学的Tal Danino团队在Science杂志上发表了一篇题为 Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting 的文章，他们开发了一种益生菌引导的CAR-T细胞（ProCAR）平台，用于实体瘤治疗。

在这项研究中，研究团队将益生菌疗法与CAR-T细胞疗法相结合，以大肠杆菌Nissle1917为底盘构建工程菌，其能定植于实体瘤并向肿瘤核心释放合成抗原ProTag，包含结合肿瘤胞外基质的肝素结合域（HBD）以标记肿瘤，还包含一个可被工程化CAR-T识别的GFP蛋白，从而实现肿瘤追踪。而T细胞被设计成感知和响应由实体肿瘤定植的益生菌递送的合成CAR抗原靶标ProTag，使CAR-T细胞能够原位发现、识别并摧毁肿瘤细胞。简而言之，可定植于肿瘤的益生菌释放能被CAR-T细胞识别的靶标以标记肿瘤组织，募集CAR-T细胞进而诱发原位裂解，该系统已在人类和小鼠癌症的多种异种移植和同源模型中证实了安全有效性。体内临床前试验结果也表明，这种ProCAR细胞治疗平台可以扩大CAR-T细胞治疗的范围，包括之前难以靶向的实体瘤。

图  细菌释放ProTag标记肿瘤细胞以供ProCAR-T细胞原位裂解

综上所述，这些研究表明，工程化益生菌可以在肿瘤微环境（TME）中选择性生长，并安全地原位释放能够增强CAR-T细胞治疗效果的有效载荷。这项研究证明了益生菌引导的CAR-T细胞平台——ProCAR，是一种治疗异质性、冷肿瘤和低浸润性实体瘤的潜在方法。

同期的观点文章指出， ProCAR系统临床转化的关键前提在于规避细菌引发菌血症的潜在毒性，因为与小鼠相比，人类对于细菌内毒性更加敏感，益生菌使用安全性需要更多研究数据提供支持。总体而言，这想工作是治疗异质性“冷”肿瘤潜在方法的重要概念验证。

参考文献：

1.原文DOI: 10.1126/science.add7034.

2.观点文章DOI: 10.1126/science.adk6098.