肠道菌及其代谢物可有效缓解抑郁症！

　　抑郁症是一个巨大的全球健康负担，2019年冠状病毒病大流行对精神健康的不利影响加剧了这一负担。尽管抑郁症是对公共卫生的最大挑战，但由于其复杂的发病机制、受影响者的个体差异、环境的影响和其他因素，抑郁症仍然没有得到充分的治疗。现有的抑郁症临床药物通常表现出有限的有效性，导致重度抑郁症的复发率很高。此外，某些广泛使用的抗抑郁药物可能会导致或加重患者的不适，从而引起与抑郁症及其治疗相关的一些负面考虑。

　　肠-脑轴，促进肠道微生物群和代谢物之间的双向交流，已经成为治疗抑郁症的一个有希望的靶点。全面了解控制肠道微生物和抑郁症之间关系的复杂分子方面对于开发新的治疗方法至关重要。尽管调节肠道微生物群作为一个潜在的治疗靶点已经获得了相当多的关注，但特定细菌和代谢产物在抑郁症治疗中的功能作用在很大程度上仍未被探索。

　　2024年4月5日，香港大学、上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院郑晓皎教授和复旦大学刘铁民教授团队联合在《Cell Metabolism》杂志发表了题为“Gut-bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity”的文章。该研究分析了抑郁症患者的肠道微生物组和代谢模式，探索了肠道微生物代谢物与突触功能相互作用的机制，阐明支持抑郁症肠道微生物-脑轴的复杂相互作用和分子机制，为开发抑郁症管理的靶向疗法铺平新途径。

　　该研究是由469名(包括262名抑郁症患者和207名健康对照者)参与者组成的队列，首先对参与者的粪便样本进行肠道菌群分析，血清样本进行代谢谱分析，使用Spearman相关性揭示了主要差异代谢物与微生物组以及HAMD评分之间的关系，发现高香草酸(HVA)在连接肠道菌群和抑郁症中发挥关键作用。随后调查了四种差异肠道微生物(肠道罗斯拜瑞氏菌、长双歧杆菌、粪罗斯氏菌和直肠梭菌)与HVA间的相关性，发现长肠道长双歧杆菌能够产生HVA，而肠道罗斯拜瑞氏菌可促进长双歧杆菌的丰度以及HVA的产生。为了验证在临床抑郁症患者中发现的肠道菌群和代谢物变化，探索了小鼠模型中长双歧杆菌、肠道罗斯拜瑞氏菌和HVA的变化，结果发现长双歧杆菌属和肠道罗斯拜瑞氏菌的丰度以及高香草酸的血清浓度都显著降低。进一步研究了HVA和肠道微生物在小鼠模型中对抑郁症的治疗潜力，给抑郁小鼠模型分别注射HVA、长双歧杆菌或肠道罗斯拜瑞氏菌，结果发现三者均可显著改善小鼠的抑郁表型。接下来，为了研究HVA是如何发挥作用的，给小鼠注射同位素标记的HVA-d3.结果显示在血清和三个脑区(延髓、海马和前额叶皮层)中均检测到HVA，证明HVA确实能够穿过血脑屏障，保护海马神经元的突触前膜，并减轻与抑郁症相关的突触功能障碍。那么，HVA保护海马突触的机制是什么呢?在该团队先前的研究中已经证实了过度自噬在突触损伤中的重要作用，并会导致抑郁症，循着这一思路，继续探索了HVA在自噬中的作用，于是给抑郁小鼠模型注射高香草酸，发现原本表达降低的微管相关蛋白1轻链3和SQSTM1/p62蛋白恢复到了正常水平，这说明存在过度自噬，使用肠道长双歧杆菌和罗斯拜瑞氏菌处理后也得到相似的结果，说明HVA是通过调节自噬蛋白水平和数量来抑制过度自噬，进而保护海马神经元的突触前膜，发挥抗抑郁作用。

　　总之，该研究发现肠道长双歧杆菌产生的和肠道罗斯拜瑞氏菌促进产生的HVA能有效地改善抑郁症并调节突触的完整性。因此，口服补充HVA与混合益生菌混合物的组合显示出有希望的治疗潜力。这些发现突出了肠道微生物群在调节突触完整性方面的作用，并为抑郁症的新治疗策略提供了见解。

　　原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.010