肠道菌群利用益生元减轻脂肪肝

上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟平、李华婷教授团队2023年9月5日在Cell Metabolism期刊上发表题为“Resistant starch decreases intrahepatic triglycerides in patients with NAFLD via gut microbiome alterations”的研究论文。目前世界上有30%的人口患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），这种疾病已在全球范围内达到流行病的程度。它是一种多系统疾病，不仅可能发展成严重的慢性肝病，还会导致2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病等肝外疾病，造成巨大的临床和经济负担。最近一项长期随访的大型全国性队列研究显示，包括脂肪变性在内的所有NAFLD组织学阶段的总体死亡率显着增加，因此，这表明脂肪变性不能再被忽视为“良性和偶然发现”。尽管有临床试验探索候选药物，但到目前为止，还没有药物治疗被批准用于NAFLD。因此，迫切需要有效的干预策略来延缓或阻止其发展为相关的肝脏和肝外疾病。

为了量化肝脏脂肪含量的变化，使用了MRI，这是一种高度可重复性和最准确的非侵入性方法来检测肝脏脂肪变性。将接受4个月RS治疗的人类供体的粪便微生物群转移到喂食HFHC饮食的小鼠中，可以减少肝脏脂肪变性、小叶炎症以及脂肪生成和炎症相关基因的表达，这表明肠道微生物群在缓解NAFLD中起着因果作用。

图1 抗性淀粉(RS)和对照淀粉(CS)干预4个月后粪便和血清代谢组学的变化

原子吸收光谱也被确定为RS有益效应的可能分子介质。AA代谢的紊乱，尤其是芳香AAs (AAAs)、GSG指数和BCAAs，已被证明与NAFLD和NASH的发病机制有关。摄入RS后，两种AAAs(苯丙氨酸和酪氨酸)的血清水平显著低于CS干预，用于GSG指数计算的血清谷氨酸在摄入RS后显著降低(图1B)。血清BCAAs与肠道微生物组改变和IR相关，这代表了NAFLD的病理生理。

在FMT实验中，将RS改变的微生物群转移到小鼠体内减轻了NAFLD，结肠BCAAs水平也降低了，这表明RS引起的肠道微生物群的变化导致了BCAAs的变化。除了rs诱导的广泛肠道微生物群改变与肝脏脂肪变性减少之间的因果关系外，还试图通过多组学整合分析确定参与NAFLD发展的特定微生物物种。发现RS降低了B. stercoris在肠道中的丰度，B. stercoris是与IHTC、ALT和AST高度相关的物种之一，在控制肥胖相关参数和HOMA-IR后，这些正相关性仍然显著，表明B. stercoris对NAFLD恶化的影响与体重和ir无关。来自亚洲和欧洲的两个独立的外部病例对照队列进一步证实了肠道中B. stercoris与NAFLD的正相关(图5E和5F)。此外，在基于宏基因组的模型中，我们选择B. stercoris作为预测美国nafld患者晚期纤维化的一个特征。

图2 抗性淀粉(RS)干预4个月可缓解非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

总的来说，这表明B. stercoris可以促进NAFLD的进展，至少部分是通过LPS和BCAA的产生。为了研究抗性淀粉（RS）作为微生物群导向膳食补充剂对NAFLD治疗的影响，该团队在NAFLD患者中进行了为期4个月的随机安慰剂对照临床试验（ChiCTR-IOR-15007519）与宏基因组学和代谢组学分析相结合。

图形摘要：通过一项为期4个月的饮食随机对照试验，证明了抗性淀粉降低NAFLD患者IHTC的功效，并揭示了肠道微生物群组成和功能是一个重要的中介。这可能有助于进一步了解NAFLD的发病机制和开发创新的基于微生物组的治疗方法。

相对于对照组（n=97），RS干预（n=99）导致肝内甘油三酯含量（IHTC）绝对降低9.08%，调整体重减轻后为5.89%。血清支链氨基酸（BCAA）和肠道微生物种类，特别是拟杆菌，与IHTC和肝酶显著相关，RS降低。多组学综合分析揭示了肠道菌群变化、BCAA可用性和肝脂肪变性之间的相互作用，其中因果关系由粪便微生物群移植和小鼠单定植支持。

总之，该研究表明RS可能是一种新颖、相对简单、廉价的针对微生物群的NAFLD治疗选择，它可以以不依赖体重减轻的方式降低5.89%的IHTC，并降低指示肝损伤和全身炎症标志物的肝酶。肠道微生物群组成和功能的改变是RS对NAFLD改善有益作用的重要媒介，其中一种肠道微生物B. stercoris至少部分通过LPS和BCAA的产生加重NAFLD。该研究发现可能有助于进一步了解NAFLD的发病机制和开发创新的基于微生物组的治疗方法或MDFs。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.002