IL-18和环二核苷酸合作调控肠道耐受性

炎症诱导的肠道耐受可能是分泌免疫因子持续诱导的结果。通过分析小鼠的结肠基因表达，发现了几个重要的免疫因子，包括IL-18、IL-10和Ifnb1。进一步的实验显示，IL-18可以保护小鼠免受结肠炎的影响，而IFN-γ则会加重结肠炎。此外，还利用Il18bp-/-小鼠进行了实验，结果显示，过度激活IL-18可以保护小鼠免受第二次DSS处理诱导的结肠损伤和炎症，并且这种保护效应可以持续很长时间。因此，这项研究认为IL-18可以促进长期的肠道耐受。

该研究探讨了白细胞介素18（IL-18）如何诱导结肠巨噬细胞进行脂肪酸氧化（FAO），同时抑制糖酵解和炎症激活的分子机制。

在这项研究中，科学家们使用了基因编辑小鼠模型（例如野生型和Il18bp-/-小鼠），并对结肠组织进行了单细胞核ATAC-seq分析。他们发现，IL-18可以诱导信号传导及转录激活因子（STING）和酪氨酸激酶（TBK1）的磷酸化，这两个分子都是炎症反应的重要调控因子。

通过进一步的实验，科学家们发现，IL-18预处理可以上调脂肪酸转运子Slc27a4和Cd36的表达，这两个分子都与FAO有关。相反，IL-18预处理会下调糖酵解基因Pdk4和Mct4的表达。

这些发现表明，IL-18可能通过激活STING通路，促进FAO，同时抑制糖酵解活性和炎症激活。科学家们还发现，使用STING抑制剂或者清除吞噬细胞（例如用氯磷酸盐脂质体）可以抑制IL-18的这些效应。

然而，这项研究并未找到激活IL-18免疫代谢重塑的上游信号。他们对造血细胞敲除IL-18受体IL-18R1的小鼠进行了两轮DSS处理，但是发现与野生型对照没有差异。这可能意味着IL-18R1并不直接影响IL-18的这些效应。

总的来说，这项研究为了解IL-18如何调节免疫细胞功能提供了新的视角，可能对于理解和治疗某些炎症性疾病（如克罗恩病）具有重要意义。

这项研究揭示了IL-18和cGAMP在调控肠道免疫状态中的关键作用，为治疗肠道慢性炎症提供了新的思路。通过调控这些代谢途径，可以有效减轻炎症反应，保护肠道健康。

未来，针对IL-18和cGAMP的药物开发可能会成为治疗肠道炎症性疾病的新方向。通过调节这些代谢开关，可以实现对肠道免疫状态的精准调控，从而达到治疗目的。

总之，这项研究不仅深化了我们对细胞代谢与肠道免疫状态之间关系的理解，也为治疗肠道慢性炎症提供了新的理论基础和实践指导。

全文链接：DOI：10.1016/j.immuni.2024.06.001