肠球菌是艰难梭菌的发病机制的背后推手？

艰难梭菌等肠道病原体暴露于胃肠道动态的多样微生物环境中，这些微生物群落已被证明在肠道病原体感染过程中有很重要的影响。但很少有例子能够说明微生物之间的相互作用是如何影响入侵病原体的毒力。

2022年11月16日，Smith等人在期刊《Nature》发表题目为“Enterococci enhance Clostridioides difficile pathogenesis”的研究性文章。文章证明了在肠道中一组抗生素耐药的机会性病原体（肠球菌）的生长繁殖增强了艰难梭菌的适应性和发病机制。通过营养限制和交叉喂养的并行过程，发现肠球菌能够塑造肠道内的代谢环境并重新编程艰难梭菌的代谢机制。

该研究首先证明了肠球菌和艰难梭菌的生长数量呈正相关。肠球菌能够在艰难梭菌感染的肠道中富集，耐万古霉素肠球菌（VRE）经常与艰难梭菌共同感染患者。作者发现肠球菌在CDI儿科患者粪便中富集，并且肠球菌和艰难梭菌生长数量之间呈正相关。为了确定肠球菌在CDI易感性中的因果作用，作者用艰难梭菌感染喂食不针对肠球菌的头孢哌酮的小鼠，在感染一天后显示出强劲的艰难梭菌定植。然而，使用头孢哌酮和万古霉素消除肠球菌后导致艰难梭菌定植延迟。这表明肠球菌可能会改变抗生素治疗后的胃肠道环境，并有利于艰难梭菌早期定植。随后作者定量了预先接种粪肠球菌OG1RF的小鼠粪便中的艰难梭菌毒素滴度。与仅感染艰难梭菌的小鼠相比，同时感染粪肠球菌的小鼠粪便中毒素的滴度显着升高。相关分析进一步显示白细胞数与肠球菌数之间呈正相关，作者对其体外量化了肠球菌存在的条件下艰难梭菌毒素的产生。艰难梭菌在液体培养基中与粪肠球菌OG1RF一起生长后，毒素基因表达和毒素产量显着增强。这些结果说明肠球菌通过增强毒素的产生来增加艰难梭菌的发病机制。

另外发现粪肠球菌含有高水平的可发酵氨基酸，模型预测这些氨基酸在代谢串扰中很重要。作者进一步观察到粪肠球菌在培养物中生长时输出高水平的细胞外鸟氨酸并消耗精氨酸。与此相一致的是，用抗生素消除肠球菌的小鼠，鸟氨酸含量显着减少，而精氨酸含量显着升高。表明粪肠球菌是多种可发酵氨基酸的来源，鸟氨酸和精氨酸是代谢重塑的核心特征。当艰难梭菌细胞在粪肠球菌附近生长时，鸟氨酸会变得丰富，证明了直接交叉喂养。总之，这些数据说明精氨酸与艰难梭菌毒力相关，并且粪肠球菌消耗精氨酸会增强艰难梭菌毒力。

图1 肠球菌促进艰难梭菌的适应性和发病机制

图2 氨基酸串扰是肠球菌增强艰难梭菌毒性的核心

这项研究证明了肠球菌重塑肠道内的代谢环境，以增强艰难梭菌定植并加重疾病表现的症状。文章提出，通过精氨酸脱亚胺酶途径的作用，粪肠球菌通过鸟氨酸交换增强艰难梭菌的适应性，同时通过精氨酸消耗提供代谢前提条件以增加毒力。

全文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05438-x