微生物代谢与癌症免疫：AhR如何成为胰腺癌的幕后推手？

我们都知道，肠道微生物，尤其是益生菌，通常被视为健康的守护者。它们不仅帮助我们消化食物，还支持免疫系统，保持肠道平衡。然而，益生菌真的永远是“好人”吗？

近年来的研究揭示了一个令人意外的事实：某些益生菌及其产生的代谢物可能在癌症进展中扮演了“卧底”的角色。尤其是关于胰腺癌，一种极具侵袭性、治愈率低的恶性肿瘤，科学家发现肠道中的益生菌通过其代谢的色氨酸衍生物，可能在帮助癌细胞“逃脱”免疫系统的追捕。这种双刃剑的作用机制，竟然与我们身体中的一个“神秘”受体——芳烃受体（AhR）有关。通过激活AhR，这些看似友好的微生物不知不觉中削弱了我们对抗癌细胞的免疫防线。那么，这种令人难以置信的关系是如何运作的呢？让我们深入探索一下这个迷人的生物网络，揭示益生菌背后不为人知的“黑暗面”。

本研究探讨了色氨酸代谢产物如何通过芳烃受体（AhR）调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），进而影响胰腺癌的免疫逃逸机制。通过一系列小鼠实验，研究团队使用AhR基因敲除模型来分析AhR对肿瘤生长的影响。结果显示，缺失AhR的小鼠肿瘤体积显著减小，免疫系统中CD8+ T细胞的活性明显增强。这表明AhR在促进肿瘤免疫逃逸和抑制免疫反应中起到关键作用。进一步的基因表达分析表明，AhR的活性与免疫抑制标志物如IL-10和TGF-β的表达高度相关 。

图1.巨噬细胞中AhR的缺失导致了PDAC TME中TAMs和CD8+ T细胞的炎症极化

研究还发现，肠道微生物通过代谢色氨酸生成吲哚及其衍生物，这些代谢物通过血液循环到达肿瘤微环境，进一步激活TAMs中的AhR。这种代谢途径对胰腺癌的生长具有显著影响。实验还通过去除色氨酸饮食验证了这一机制：缺乏色氨酸的小鼠肿瘤体积明显缩小，但补充吲哚后，肿瘤体积又恢复到正常水平。这表明，肠道微生物代谢物在调控肿瘤生长中扮演了重要角色 。

图2. 产生吲哚的微生物在肿瘤微环境中驱动免疫抑制

这些发现不仅揭示了AhR在胰腺癌中的作用机制，还为未来通过调节肠道微生物或色氨酸代谢途径来开发抗癌疗法提供了可能的方向。本文揭示了肠道微生物代谢产物如何通过激活AhR来抑制抗肿瘤免疫反应，进而推动胰腺癌的进展。然而，这种机制也为我们提供了一个新的视角：如果某些微生物能通过代谢产物抑制癌症进展，那么是否有益生菌能够逆转这种效应，甚至抑制肿瘤生长呢？

本团队具有一株可以抗乙型肝炎病毒的短乳杆菌SR52-2。短乳杆菌SR52-2是分离自传统腌制食品的菌株。在体外能够抑制HBV DNA的复制与HBeAg和HBsAg的产生；同时对胃肠道环境耐受，且安全性能较好；并能在体内抑制HBV DNA的复制与HBeAg和HBsAg的产生，还可以延缓荷瘤裸鼠肿瘤的发生。益生菌，特别是像SR52-2这样的功能性菌株，或许能够在未来的癌症治疗中成为有效的辅助工具，开辟微生物调控癌症的新篇章。

参考资料：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.006