Cancer Cell | 香港中文大学于君团队揭示具核梭杆菌促进微卫星稳定型结直肠癌抗PD -1治疗

微卫星稳定性（MSS）的结直肠癌（CRC）通常对抗PD-1免疫疗法具有较差的反应性，且这种肿瘤占CRC病例的绝大多数。抗PD-1疗法已经显示出对一些高微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤的显著疗效，但在MSS CRC中效果有限。近年来，肠道微生物在宿主免疫系统中的作用受到广泛关注，尤其是在调节免疫疗法反应性方面。然而，哪些肠道微生物能够促进或抑制抗PD-1疗法的效果仍然不明确。具核梭杆菌（Fn）是一种与结直肠癌进展密切相关的病原菌，尽管它通常被认为是促进肿瘤生长的因素，但研究发现它可能在特定情况下增强MSS CRC对抗PD-1疗法的敏感性。近期香港中文大学于君团队在Cancer Cell期刊上发表了题为Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer的研究论文，揭示了Fn通过其代谢产物丁酸抑制CD8+ T细胞的PD-1表达，从而提高抗PD-1疗法的疗效，并提出Fn可能作为预测MSS CRC患者对免疫疗法反应的生物标志物。

文章要点

1）Fn促进MSS CRC患者对抗PD-1疗法的反应：研究通过分析25例MSS CRC患者的肿瘤组织和粪便样本发现，肿瘤中Fn的丰度与患者对抗PD-1疗法的反应呈正相关。Fn丰度较高的患者表现出更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并且肿瘤浸润的CD8+ T细胞中PD-1的表达显著降低。

2）Fn通过调控PD-1表达促进CD8+ T细胞效应功能：体内实验表明，Fn通过其代谢产物丁酸抑制CD8+ T细胞的PD-1表达，并激活TBX21（T-bet）信号通路，增强CD8+ T细胞的效应功能。丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）3和HDAC8，促进TBX21启动子区H3K27乙酰化，进而提高TBX21的表达，从而抑制PD-1的表达并减轻CD8+ T细胞的耗竭状态。

图1 实验示意图

3）Fn在小鼠模型中增强抗PD-1疗效：在小鼠MSS CRC模型中，Fn通过抑制PD-1+ CD8+ T细胞的耗竭，增强了抗PD-1疗法的抗肿瘤效果。Fn的单独应用虽然加速了肿瘤的生长，但与抗PD-1联合使用后，显著抑制了肿瘤的生长，增加了CD8+ T细胞的浸润并提高了它们的细胞毒性标志物（如IFN-γ、TNF-α和GZMB）的表达。

4）Fn代谢产物丁酸是抗PD-1疗法增强作用的关键因素：通过体外共培养实验，研究进一步证明了Fn分泌的丁酸是抑制PD-1表达的主要代谢产物。敲除Fn丁酸合成途径的突变株失去了抑制PD-1和增强抗PD-1疗效的能力，表明丁酸在CD8+ T细胞功能恢复中的重要作用。

5）Fn丰度与MSS CRC患者肿瘤内PD-1表达呈负相关：通过对80例未接受抗PD-1疗法的MSS CRC患者样本的分析，研究发现Fn丰度与肿瘤中PD-1的表达呈负相关。这进一步支持了Fn通过调控PD-1表达增强抗肿瘤免疫反应的假设。

图2 Fn增强了SPF免疫人源化小鼠携带原位MSS CRC异种移植物抗PD -1的功效

小结

该研究揭示了Fn在微卫星稳定性结直肠癌中的双重角色，尽管它作为病原体促进了肿瘤的进展，但其代谢产物丁酸却能够通过抑制CD8+ T细胞的PD-1表达，显著增强抗PD-1疗法的效果。这一发现不仅为增强MSS CRC患者对抗PD-1疗法的反应提供了新的思路，还提示Fn丰度可能作为预测患者疗效的生物标志物。

参考文献：Xueliang Wang et al., Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer. Cancer Cell. doi: 10.1016/j.ccell.2024.08.019.