pks+大肠杆菌通过FimH粘附促进结肠癌

多种细菌被认为有助于结直肠癌（CRC）的发展，包括pks+大肠杆菌，其产生基因毒素大肠杆菌蛋白，诱导宿主上皮细胞的特征性突变特征。然而，目前尚不清楚这种高度不稳定的大肠杆菌蛋白分子是如何进入宿主上皮细胞造成伤害的。

Jans等人在《自然》杂志上发表的报告中2，描述了细菌对宿主细胞的粘附如何使某些菌株特别危险。这些发现为识别致癌细菌和提供制定预防策略的目标开辟了新天地。

该文使用微生物依赖的zeb2转基因侵袭性CRC7小鼠模型，证明了pks+大肠杆菌的致癌潜力严重依赖于细菌对宿主上皮细胞的粘附，由1型菌毛粘附素FimH和F9菌毛粘附素FmlH介导。使用药理学FimH抑制剂阻断细菌粘附可减轻大肠杆菌素介导的遗传毒性和CRC恶化。

该文还发现，FimH的等位基因开关强烈影响pks+大肠杆菌的基因毒性潜能，例如，尽管都携带pks毒力岛，但由于FimH基因的细微差异，致癌菌株11G5和益生菌株Nissle 1917的黏附能力、基因毒性和致癌潜力有很大差异，而FimH基因置换可增强Nissle 1917的基因毒性。

该文确定了细菌通过FimH粘附是colibactin介导的致突变性的前提，作者测试了一种临床批准的FimH抑制剂，称为sibofimloc。令人惊讶的是，用这种化合物处理可以阻断11G5菌株的粘附和致突变活性，导致小鼠肿瘤形成显著减少。粘附素介导的上皮结合随后允许在宿主上皮细胞附近产生基因毒素大肠杆菌蛋白，从而促进DNA损伤并驱动结直肠癌的发展。

这些发现为开发抗粘附疗法提供了有希望的治疗途径，旨在减轻大肠杆菌素诱导的DNA损伤，抑制结直肠癌的发生和进展，特别是在有结直肠癌风险的个体中，并强调了在考虑使用pks+大肠杆菌（如Nissle 1917）作为益生菌时需要谨慎。

全文链接: https://www.nature.com/articles/s41586-024-08135-z