微生物如何通过IL-1β信号促进皮肤再生：揭示抗生素使用的新视角

皮肤再生是哺乳动物罕见的再生现象，而其中免疫系统和微生物组的作用逐渐成为研究热点。本研究揭示，皮肤微生物组能够通过诱导IL-1β信号显著增强伤口愈合和毛囊新生。了解这些机制不仅有助于优化伤口护理策略，还对减少抗生素滥用具有深远意义。

美国约翰霍普金斯大学医学院王高峰博士和Luis Garza教授研究团队在Cell Host & Microbe杂志发表论文——“Bacteria Induce Skin Regeneration via IL-1β Signaling”。在这项研究中，作者通过不同梯度的皮肤微生物水平来研究其对皮肤与毛囊再生的影响，发现皮肤微生物通过IL-1β-角质细胞依赖的IL-1R/Myd88信号促进皮肤与毛囊再生。

1、共生微生物群促进毛发再生

GF 小鼠的 WIHN 显著低于 SPF 小鼠，其微生物群落 α 多样性低、β 多样性聚类不同，基因表达显示 SPF 小鼠形态发生和免疫激活转录本高，GF 小鼠角质形成细胞分化相关转录本高。干细胞标志物（Krt15）和再生信号（Wnt7b、Tgfβ1）在 SPF 小鼠表达更高，角质形成细胞分化标志物（Krt1、Flg）在 GF 小鼠表达更高，β - Catenin 在 SPF 小鼠表达更高，且 GF 小鼠伤口愈合延迟。将 GF 小鼠转移至 SPF 设施与 SPF 小鼠共同饲养后，GF 小鼠的 WIHN 显著增加。

2、微生物群失调改变再生能力

与每天更换笼子（CED）的 SPF 小鼠相比，从不更换笼子（NC）的 SPF 小鼠 WIHN 显著更高，其微生物群落 α 和 β 多样性与 CED 小鼠不同，NC 小鼠中葡萄球菌和链球菌相对丰度更高。外用抗生素新霉素处理 SPF 小鼠伤口显著抑制了 WIHN。

3、金黄色葡萄球菌促进再生

生物信息学分析发现高再生与金黄色葡萄球菌感染的基因特征相关，如在 Rnasel⁻⁻小鼠（高 WIHN）中，参与金黄色葡萄球菌感染的基因转录本显著上调，且 IL-1 家族表达与高 WIHN 相关。实验验证表明，金黄色葡萄球菌可诱导周围毛囊从休止期进入生长期，显著增加 SPF 小鼠 WIHN，其诱导的新生毛囊遵循胚胎毛囊发育模式，多种革兰氏阳性和阴性细菌也可诱导 WIHN，且金黄色葡萄球菌在皮肤中持续时间更长。与金黄色葡萄球菌感染小鼠共居的未感染小鼠 WIHN 显著增加，其微生物群落 α 多样性降低，β 多样性聚类，且葡萄球菌属丰度增加。

4、金黄色葡萄球菌诱导的再生需要角质形成细胞中的 MyD88 信号

Myd88⁻⁻小鼠的 WIHN 显著低于 WT 小鼠，且金黄色葡萄球菌处理不能挽救，伤口闭合速度也明显慢于 WT 小鼠。在髓系细胞中 Myd88 缺失不影响 WIHN，而在角质形成细胞中 Myd88 缺失导致 WIHN 显著降低且不能被金黄色葡萄球菌挽救。Myd88⁻⁻和 K14 - Myd88 小鼠的微生物群落 α 多样性低于 WT 小鼠，且假单胞菌或链球菌增加，葡萄球菌等其他细菌减少。

5、角质形成细胞中的 IL-1β-IL-1R 是促进皮肤再生的主要 MyD88 上游信号

Tlr2⁻⁻小鼠 WIHN 正常，IL-1r⁻⁻和 IL-36r⁻⁻小鼠 WIHN 较低，且金黄色葡萄球菌仅能挽救 IL- 36r⁻⁻小鼠的低 WIHN。IL-1β 基因表达与高 WIHN 最相关，在伤口愈合过程中，IL-1β水平与高 WIHN 相关，其在角质形成细胞和巨噬细胞中高表达。体外实验中，rhIL-1β 处理人角质形成细胞可影响相关因子表达；体内实验中，rmIL-1b 可增强小鼠 WIHN，而 IL-1α 和热灭活金黄色葡萄球菌不能。IL-1β⁻⁻小鼠 WIHN 显著低于 WT 小鼠且不能被金黄色葡萄球菌增加，角质形成细胞特异性缺失 IL-1R 的小鼠也表现出低 WIHN 且对金黄色葡萄球菌无反应，且 IL-1β⁻⁻小鼠伤口闭合速度延迟。细菌诱导的皮肤再生通过 Myd88 信号通路不依赖于 γδT 细胞和 IL-17A，且 IL-17A 缺失会改变皮肤微生物群落组成。

6、共生细菌促进人类伤口愈合

在小型临床试验中，对无近期抗生素使用史的个体，在双侧相同部位进行皮下脂肪穿刺活检伤口，一侧用新霉素处理，另一侧用凡士林处理。新霉素显著减缓伤口愈合速度，与小鼠实验结果一致。新霉素处理后，葡萄球菌丰度显著降低，组织学显示凡士林处理侧伤口上皮形成完整，新霉素处理侧上皮再上皮化不完全。基因表达分析表明，凡士林处理侧与伤口愈合相关基因表达更高，新霉素处理侧成纤维细胞激活基因更高，且基因富集分析显示凡士林处理组与金黄色葡萄球菌感染途径相关的特征与改善伤口愈合相关，而新霉素处理组胶原相关转录本更高。

结论：

皮肤微生物群对皮肤再生至关重要，共生微生物群能促进伤口愈合和毛发再生，其失调（如减少微生物数量或多样性）会抑制再生，且这种作用在小鼠和人类中具有保守性。金黄色葡萄球菌等细菌可促进皮肤再生，其机制是通过激活 IL-1β-角质形成细胞依赖的 IL-1R/MyD88 信号通路，这一过程不依赖于 γδT 细胞和 IL-17A。研究结果强调应谨慎使用外用预防性抗生素，以避免破坏皮肤微生物群平衡，进而抑制皮肤再生能力，为皮肤再生相关疾病的治疗和研究提供了新的理论依据和方向。

参考文献：Wang, G., et al. (2021). Bacteria induce skin regeneration via IL-1β signaling. Cell Host & Microbe, 29(6), 777-791. https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.03.003