低氧——促使癌细胞死亡的全新途径

蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B作为胰岛素和瘦素信号的负向调节因子，与HER2（小鼠表皮生长因子受体2）诱导的小鼠乳腺癌发生密切相关。在人类癌症中，PTP1B经常出现过表达或扩增现象。在没有PTP1B或其抑制剂存在的情况下，HER2+乳腺癌细胞在低氧环境中对细胞死亡表现出更高的敏感性，而这种现象与HIF、内质网应激或AMPK通路无关。

纽约大学发表的研究论文揭示了一种新的低氧诱导炎性细胞死亡机制，该机制由PTP1B和RNF213蛋白共同介导。具体来说，PTP1B与ABL1/2相互作用，调控RNF213的酪氨酸磷酸化过程，激活其RZ结构域。这一激活步骤进一步影响了NF-κB和NLRP3炎症小体的激活，最终导致细胞发生焦亡。

该研究主要探讨了PTP1B在HER2阳性乳腺癌细胞于低氧环境中生存能力的调控机制。研究发现，PTP1B的缺失或抑制显著提高了这些细胞在低氧条件下的敏感性，而在正常氧气条件下则影响不大。深入研究表明，PTP1B与ABL1/2共同调控RNF213的酪氨酸-1275位点的磷酸化状态，这对RNF213的聚合及低氧应激下细胞的存活至关重要。

通过质谱分析，研究者发现RNF213与PTP1B、USP15、CYLD和SPATA2等多种蛋白质存在相互作用。特别是CYLD和SPATA2，它们作为K63去泛素化酶和NF-κB调节因子，与RNF213形成复合物，调控低氧应激中的细胞死亡。进一步实验显示，CYLD和SPATA2的缺失能够减轻乳腺癌细胞对低氧的敏感性，而RNF213的RING结构域对其RZ活性有抑制作用。

RNF213通过其RZ结构域对CYLD和SPATA2进行K63连接的泛素化修饰，进而促进它们的降解，调节细胞对低氧的响应。因此，RNF213的RING和RZ结构域在调控CYLD和SPATA2的泛素化及溶酶体降解过程中发挥着独特且相反的作用。这一发现揭示了乳腺癌细胞在低氧环境中生存的新机制，并可能为开发新的治疗策略提供理论依据。

文章DOI：10.1038/s41586-024-08136-y