研究人员发现溶血水平下的创伤弧菌感染诱导人红细胞的形状变化，伴随磷脂酰丝氨酸暴露和微泡生成，导致人红细胞的促凝激活，并最终获得促血栓活性。此外，还证实了创伤弧菌通过 MARTX 毒素介导的红细胞促凝激活诱导血栓形成。

  创伤弧菌感染会导致溶血和致命的败血症，还常伴有静脉血栓形成等循环系统疾病，带来组织破坏和截肢。这些病理特征提示创伤弧菌感染可能诱发血管内凝血，导致血液凝固和小血管阻塞。预防静脉血栓形成是缓解创伤弧菌感染症状的一种有吸引力的策略。然而，与创伤弧菌感染相关的静脉血栓形成的病理生理机制在很大程度上仍然未知。

  在创伤弧菌的多种毒力因子中，由rtxA基因编码的多功能自动处理重复毒素(MARTX)是影响创伤弧菌致病性的最关键的外毒素。作为一种非常大的蛋白质毒素，MARTX 毒素利用其含有重复的区域在宿主细胞膜上形成一个孔，然后将其自身的多个细胞毒性或细胞病变效应结构域输送到上皮细胞的细胞质中。与同基因野生型 (WT) 相比，MARTX 毒素产生中存在缺陷的突变创伤弧菌的细胞毒性和致死性较低。然而，MARTX毒素是否在创伤弧菌感染引起的静脉血栓形成中起作用仍未阐明。

  通常，血栓形成在高血流量下通过血小板活化发生。然而最近的研究表明，血栓形成，尤其是静脉血栓形成，也是通过在低血流量下人红细胞的促凝血活性增加而发生的。目前尚未报道由创伤弧菌引起的人类红细胞形态学变化或其对静脉血栓形成的影响的研究。

  研究人员进行体内实验，发现感染创伤弧菌的正常健康大鼠显示出凝血酶红细胞生成和血栓形成增加，而感染rtxA突变体的大鼠则没有显示任何增加，证明了创伤弧菌感染在溶血水平上诱导红细胞从正常椎间盘细胞到棘皮细胞并进一步到球形红细胞的显着形态变化。随着红细胞形态学的变化，红细胞的促凝活性增强了PS暴露和MV生成，最终增加了静脉血栓形成的风险。此外，暴露于红细胞的创伤弧菌显着上调MARTX毒素的RTXA基因，rtxA插入突变体的恢复体挽救了创伤弧菌WT增加血栓形成的能力，证实MARTX毒素主要负责红细胞的促凝血活性和血栓形成。

  研究人员还阐明了创伤弧菌感染红细胞的促凝血活性和形态变化的生化和分子机制。创伤弧菌感染在溶血下水平升高[Ca2+]i水平与半胱天冬酶-3和加扰活性增加，伴随着PS暴露和MV生成红细胞。这些分子改变表明[Ca2+]i感染创伤弧菌红细胞的水平是红细胞促凝血活性和形态变化的关键。虽然以前的研究报道了[Ca2+]i红细胞水平与各种外部压力引起的血栓并发症和溶血性贫血密切相关，但之前从未报告过由病原体感染介导的红细胞的[Ca2+]i水平。

  该研究首次证明了细菌感染通过诱导红细胞促凝血和血栓前活性导致血栓并发症的分子机制，虽然创伤弧菌感染相关血栓形成的潜在机制尚未完全阐明，但也为在分子水平上理解病原体诱导的血栓形成提供了重要的见解，这可能有助于开发控制病原体引起的血管内凝血的创新策略。

  参考文献：

  Chung, H.Y., Bian, Y., Lim, KM. et al. MARTX toxin of Vibrio vulnificus induces RBC phosphatidylserine exposure that can contribute to thrombosis. Nat Commun 13, 4846 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32599-0