单细胞基因组学新视角：探索毛发与皮肤疾病的遗传调控奥秘

近期，一项发表在《Nature Genetics》上的研究，首次结合单细胞转录组学（scRNA-seq）和染色质可及性分析（scATAC-seq），绘制了人类头皮组织的多组学地图。这一高分辨率分析为研究毛发与皮肤疾病的调控机制提供了全新的视角，并揭示了潜在的治疗靶点。本文将深入解析这项研究的主要发现及其意义。

1. 单细胞多组学技术的革命性应用

研究团队从健康志愿者和患病人群中收集了头皮组织样本，生成了54,288个单细胞转录组和45,896个染色质可及性谱系。这种结合转录组与染色质结构的技术，为探索基因调控网络和细胞功能提供了精细的工具。

细胞类型鉴定：分析识别了22种主要细胞类型，包括角质形成细胞、真皮乳头细胞、免疫细胞、黑素细胞等。

基因-增强子网络：通过整合分析，研究团队识别了14万多条基因-增强子链接，大幅提升了对基因调控网络的理解。与传统分析相比，这种方法提高了50%-100%的链接识别效率。

稀有细胞类型的发现：研究还发现了一些与毛囊功能密切相关的稀有细胞类型，如表达WNT5A和PTCH1的真皮乳头细胞，以及表达AQP5的腺体细胞。

2. 雄激素性脱发（AGA）的遗传与调控网络

AGA是最常见的脱发类型，其特征是毛囊的逐渐迷你化和生长期的缩短。

遗传背景：GWAS数据显示，AGA的遗传信号显著富集于真皮乳头细胞的开放染色质区域。这些区域活跃的基因主要涉及WNT信号通路，如WNT3和WNT10A，表明这些信号在AGA病理过程中起关键作用。

潜在致病SNP：通过机器学习模型，研究预测了47个功能性SNP，这些变异可能通过改变转录因子结合位点来调控基因表达。这一发现为开发基于基因编辑的AGA治疗策略提供了理论依据。

调控网络复杂性：真皮乳头细胞中的染色质开放区域与增强子的显著联系表明，这些细胞在AGA的发生发展中具有核心作用。

3. 湿疹与免疫系统的调控关系

湿疹作为一种常见的免疫性皮肤疾病，其病理特征包括免疫细胞的异常活化和炎症反应。

关键细胞类型：T淋巴细胞被识别为湿疹的主要致病细胞，其开放染色质区域与疾病相关信号显著富集。

关键基因：CTLA4、TNF和IL2RA等免疫调节基因在湿疹患者的T细胞中显著表达。这些基因的表达变化与炎症信号的调控密切相关，可能成为新型治疗靶点。

免疫调控网络：研究还发现，与湿疹相关的基因调控网络复杂多样，包括增强子-基因链接和多种转录因子的协同作用。

4. WNT信号通路在毛发再生中的作用

WNT信号通路在毛囊发育和再生中扮演重要角色。

信号通路动态：研究通过细胞轨迹分析，展示了WNT信号从静止期毛囊干细胞到分裂活跃的基质细胞的动态变化。早期细胞中，WNT抑制剂（如DKK3和SFRP1）高表达，而分裂活跃的基质细胞中WNT效应因子（如CTNNB1和LEF1）显著激活。

潜在靶点：基于WNT信号通路的调控因子（如LEF1和TCF3）可能成为治疗毛发疾病的新靶点。

结论：

本研究通过单细胞多组学技术解析了毛发与皮肤疾病的遗传调控机制，发现雄激素性脱发（AGA）的关键信号富集于真皮乳头细胞的开放染色质区域，与WNT信号通路基因活跃表达相关；湿疹则集中在T淋巴细胞的调控网络中。研究构建了全面的基因-增强子网络，预测了多个功能性SNP，揭示了WNT信号在毛发再生中的动态作用，为疾病机制的理解和潜在治疗靶点的开发提供了新视角。广东省科学院微生物研究所吴清平院士团队针对人体健康与肠道功能微生物做了多项研究，目前具有多株专利菌株，如抗幽门螺杆菌的LP1Z，缓解高血压菌株61-2，抗皮肤老化功能的发酵乳杆菌XJC60，促进睡眠的植物乳杆菌L5等，吴清平院士团队的多项研究均表明，肠道微生物与人体健康的各个方面都息息相关，益生菌在治疗相关疾病方面展现出了巨大的潜力。

参考文献：Ober-Reynolds, B. et al. Integrated single-cell chromatin and transcriptomic analyses of human scalp identify gene-regulatory programs and critical cell types for hair and skin diseases. Nature Genetics (2023). DOI: 10.1038/s41588-023-01445-4.