肠道菌群与血脂代谢的“天然调节器”——矢车菊素-3-芸香糖苷

血脂异常是最常见的健康问题之一，影响着全世界的大部分人类。长期血脂异常通常会导致代谢性疾病（如高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等）的发生和发展，在全球范围内造成严重的医疗和经济负担。根据中国血脂管理指南（2023年），降脂的第一个推荐策略是健康的生活方式，包括饮食干预。虽然有几种功能性食品已被确定具有降脂作用，但给药后的个体差异导致每种产品的功效参差不齐。因此，探索新的干预策略和潜在的膳食候选者已成为当前研究的重点和趋势。

桑葚（Mori Fructus）作为一种传统的药食两用植物，已被广泛应用于传统医学中。其果实富含多种生物活性成分，如多酚类化合物、花青素和黄酮类物质，这些成分具有抗氧化、抗炎和免疫调节等多种生理功能。近年来，随着天然产物在药物开发中的重要性日益凸显，桑葚中的活性成分也受到了广泛关注。在丰富的化合物中，花青素是决定颜色的主要化合物，其中矢车菊素-3-葡萄糖苷和矢车菊素-3-芸香糖苷是最丰富的化合物。众所周知，花青素分布在花卉、水果和蔬菜中。其中，桑树花青素排名第一，为 668.05 mg/100 g 鲜果，而草莓仅为 2.17 mg/100 g 鲜果。因此，桑葚是自然界中食源性花青素最丰富的来源之一。随着人们认识到花青素的潜在健康益处，花青素因其抗炎、抗糖尿病、抗肥胖作用而受到广泛关注。一些研究还发现，补充桑葚花青素可有效预防小鼠患上高脂饮食 （HFD） 诱导的代谢紊乱，包括改善脂质代谢、降低血糖水平、发挥抗炎和抗氧化活性。此外，桑葚花青素提取物可以抑制甘油三酯 （TG） 的积累并增强抗氧化防御系统，从而防止葡萄糖诱导的损伤。然而，桑葚C3R的降脂和保肝作用及其机制仍不清楚。

除了肠道菌群，宿主信号分子的转导在调节脂质代谢中也起着至关重要的作用。例如，MAPK通路参与调节炎症反应，以及影响脂肪细胞的分化和成熟，因此与肥胖及其并发症（如高脂血症）密切相。此外，磷酸肌醇 3-激酶-蛋白激酶 B（PI3K-Akt）通路对细胞存活、增殖、生长和代谢过程也至关重要。Akt的激活不仅促进葡萄糖向脂肪的转化，还增强了胰岛素敏感性，影响胰岛素介导的脂肪酸摄取和储存。Ras蛋白是小GTP酶的一部分，可调节各种生理过程，例如细胞增殖、分化和存活。Ras通路通过激活下游MAPK和PI3K-Akt通路来影响脂肪酸合成和代谢。Ras蛋白的激活对于调节细胞内脂质的动态平衡至关重要，异常激活与各种代谢疾病的发展有关。作为Ras超家族中的一种小GTP结合蛋白，Rap1还通过调节脂肪细胞胰岛素敏感性和炎症状态参与调节脂肪组织和全身脂质代谢的功能。Rap1通路的激活影响脂质合成和分解，从而在调节体内脂质平衡中发挥作用。因此，一个复杂的途径网络控制和协调脂质代谢以维持脂质稳态。目前尚不清楚C3R如何影响这些信号通路以改善血脂异常。

近日，浙江省农业科学院李有贵、天津中医药大学吴崇明联合中国计量大学赵谨团队在The Journal of Nutritional Biochemistry在线发表题为“Cyanidin-3-rutinoside from Mori Fructus ameliorates dyslipidemia via modulating gut microbiota and lipid metabolism pathway”的研究性文章。该研究聚焦于桑椹中的矢车菊素-3-芸香糖苷（C3R），深入探究了其对血脂异常的影响及潜在机制。

本研究深入探讨了桑葚C3R在血脂异常情况下的潜在有益作用。该研究结果表明，这种天然存在的花青素可能对控制升高的脂质水平产生有益影响。肠道菌群的检测显示，在HFD诱导的高脂血症小鼠中，一些特定属被C3R改变了，尽管其多样性没有显著变化。此外，MAPK信号通路、Rap1信号通路、Ras信号通路和PI3K-Akt信号通路可能参与C3R的降脂作用。相关性分析表明，C3R可能通过富集Family_XIII_UCG-001属并进一步抑制相关肝脏基因的表达来减轻HFD诱导的脂质紊乱。

在该研究中，研究人员选取了24只体重在25±2 g的雌性ICR小鼠，随机分为三组：正常对照组、高脂饮食（HFD）组和HFD+C3R组。结果显示，与正常对照组相比，HFD组小鼠体重显著增加，血脂指标全面恶化，血清总胆固醇（TC）升高68.8%、甘油三酯（TG）升高180.8%、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）升高139.9%，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）降低73.5%。肝脏组织出现严重损伤，肝脏重量和肝指数大幅上升，肝组织切片显示明显的脂肪变性和大量脂质沉积，血清ALT和AST水平显著升高，口服葡萄糖耐量测试（OGTT）表明糖耐量受损严重，胰岛素水平升高146.4%。而C3R处理后的小鼠，与HFD组相比，体重增长得到有效控制，血清TC降低8.6%、TG降低15.1%、LDL-c降低13.6%，HDL-c升高82.0%。肝脏重量和肝指数显著下降，肝组织损伤明显减轻，脂肪变性得到改善，ALT和AST水平降低，OGTT结果显著改善，胰岛素水平降低19.1%，非酒精性脂肪肝症状也得到缓解。

作者运用16S rRNA基因测序技术分析了小鼠粪便，结果显示，结果显示，C3R并未改变肠道菌群的总体多样性，在alpha多样性的Chao1、ACE、Shannon和Simpson指数以及beta多样性的主坐标分析（PCoA）中，C3R组与HFD组无明显分离。然而，在菌群组成上，C3R引发了显著变化。在门水平，HFD组拟杆菌门相对丰度较正常对照组降低（30.88% vs 36.98%），C3R处理后升高至42.00%；厚壁菌门在正常对照组和HFD组相似，C3R组降低至44.61%；变形菌门在HFD组富集，C3R组略有下降；疣微菌门在HFD组和C3R组均高于对照组，且C3R组增加更明显。在属水平，C3R逆转了HFD引起的多个属的变化，如Muribaculaceae_ge等属的丰度恢复，同时使Family_XIII_UCG-001等属的丰度发生改变，且Family_XIII_UCG-001与HDL-c呈正相关，与TC、TG、LDL-c、胰岛素和体重呈负相关。

作者进一步进行转录组学分析，结果表明，C3R激活了MAPK、Rap1、Ras和PI3K-Akt等脂质代谢相关信号通路，这些通路中的关键基因表达上调。进一步的相关性分析显示，C3R富集的Family_XIII_UCG-001属与Camk2a、Eef1a2、Gad1、Kif5a和Sv2b等基因呈负相关，而这些基因与血脂异常指标正相关，与HDL-c负相关，表明C3R可能通过调节肠道菌群抑制这些基因表达，从而改善脂质代谢紊乱。

该研究首次揭示了桑葚中分离的花青素C3R积极改善HFD诱导的小鼠的脂质代谢异常。从机制上讲，C3R重塑HFD引起的肠道菌群失调，并激活脂质代谢相关通路，包括MAPK信号通路、Rap1信号通路、Ras信号通路和PI3K-Akt信号通路。这项研究提供了支持膳食C3R在控制血脂异常中的作用的证据。这项研究不仅为桑葚的药用价值提供了新的科学依据，还为开发基于天然产物的血脂调节剂提供了新的思路。未来的研究可以进一步探索花青素-3-芸香糖苷在不同人群中的疗效和安全性，同时深入解析其调节肠道菌群和脂质代谢的具体分子机制。这将有助于开发出更精准、更有效的干预措施，用于预防和治疗血脂异常及相关代谢性疾病。

总之，桑葚中的花青素-3-芸香糖苷为改善血脂异常提供了一种天然、有效的解决方案，其通过调节肠道菌群和脂质代谢途径的双重作用机制，为代谢性疾病的研究和治疗带来了新的希望！

参考文献：Shi Zhong, Ya-Nan Yang, Jin-Xi Huo, et al. Cyanidin-3-rutinoside from Mori Fructus ameliorates dyslipidemia via modulating gut microbiota and lipid metabolism pathway. The Journal of Nutritional Biochemistry. Accepted 13 December 2024. doi:10.1016/j.jnutbio.2024.109834