【Cell reports. Medicine】轻度自闭症儿童肠道GABA失衡与大肠杆菌过度丰度相关

自闭症谱系障碍（ASD）以社交障碍、重复行为和刻板兴趣为特征，全球患病率为1%-2%，给患者社会适应带来挑战。早期干预对改善预后至关重要，但诊断困难。近期研究发现，肠道菌群（GM）可能与ASD发病相关，但研究结果不一致，可能受年龄、性别、地域、饮食等因素影响。微生物代谢物在GM与宿主稳态中起重要作用，其代谢网络与ASD患者大脑代谢相似。动物实验显示，某些代谢物如短链脂肪酸、神经递质等可影响社交行为，但ASD儿童的GM代谢特征仍不明确。未来需通过多组学分析和动物实验验证，明确GM在ASD中的作用及代谢特征。在本研究中以探讨肠道微生物群如何通过调节色氨酸代谢和乳酸的相互作用来影响焦虑情绪。研究主要关注肠道微生物群中的特定菌种和乳酸如何协同作用，调节色氨酸向5-羟色胺（5-HT）的转化，从而影响焦虑行为。

文章重点

1.轻度自闭症学龄前儿童肠道微生物 GABA 代谢失衡的特征。

2.微生物 GABA/谷氨酸比率可能是 ASD 诊断的独立标志物。

3.埃希氏菌比例过高与 ASD 的 GABA 代谢异常有关。

4.模拟大肠杆菌过度生长会加剧小鼠的社交障碍。

文章结果

1、GABA/Glu比值作为ASD的独立代谢标志

研究通过多组学方法分析了ASD儿童和典型发展儿童的粪便样本，发现ASD儿童的肠道微生物GABA与谷氨酸比值显著升高。这一比值独立于年龄和性别，表明GABA代谢失衡可能是ASD的一个核心特征。在验证队列中，GABA/Glu比值的ROC曲线下面积达到0.759，显示出其作为ASD诊断标志物的潜力。

图1  肠道微生物GABA和Glu代谢失衡作为ASD的年龄和性别无关标志。

图2  肠道微生物GABA/Glu比值作为ASD诊断的独立指标。

2、大肠杆菌过度丰度与GABA代谢异常的关联

研究发现，ASD儿童的肠道微生物群落中，大肠杆菌属的丰度显著增加。通过宏基因组学分析，研究揭示了大肠杆菌中的GAD基因丰度增加，这些基因参与GABA的合成。此外，研究还发现大肠杆菌的特定黏附素丰度增加，这些黏附素有助于大肠杆菌在肠道上皮定植，从而进一步影响GABA代谢。大肠杆菌的过度丰度与GABA代谢异常密切相关，可能是导致ASD儿童GABA/Glu比值升高的关键因素。

 图3 GABA/Glu比值升高与ASD中肠道微生物群落结构失调相关。

3、肠道微生物功能受损以及动物实验验证

研究通过宏基因组学分析发现，ASD儿童的肠道微生物群落表现出整体功能下降，具体表现为能量代谢、氨基酸代谢和抗氧化能力受损。研究还发现ASD儿童的肠道微生物中抗氧化基因丰度增加，提示肠道微生物可能处于氧化应激状态。动物实验结果表明，大肠杆菌的过度丰度可能导致社交行为障碍，为ASD的肠道微生物机制提供了直接证据。

图4  GABA/Glu失衡与ASD中过量GABA生成和大肠杆菌过度生长相关。

44、 饮食与微生物群落的关系

乳酸通过抑制IDO1的表达，减少色氨酸向Kyn的代谢，同时促进色氨酸向5-HT的转化。色氨酸代谢是调节情绪的关键途径之一。IDO1是色氨酸代谢的主要酶，其活性增加会导致神经毒性代谢物的积累，从而引发焦虑和抑郁。乳酸通过抑制IDO1，减少这些有害代谢物的生成，同时促进色氨酸向5-HT的转化，从而改善情绪状态。

图5  肠道中大肠杆菌挑战导致小鼠社交缺陷。

文章总结

本文通过多组学方法揭示了ASD儿童肠道微生物GABA代谢失衡与大肠杆菌过度丰度之间的联系，并提出了GABA/Glu比值作为ASD诊断的潜在生物标志物。研究结果为理解ASD的肠道微生物机制提供了新的视角，并为开发基于肠道微生物的诊断和治疗策略提供了理论基础。

参考文献：Wang D, Jiang Y, Jiang J, Pan Y, Yang Y, Fang X, Liang L, Li H, Dong Z, Fan S, Ma D, Zhang XS, Li H, He Y, Li N. Gut microbial GABA imbalance emerges as a metabolic signature in mild autism spectrum disorder linked to overrepresented Escherichia. Cell Rep Med. 2025 Jan 21;6(1):101919. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101919. Epub 2025 Jan 13. PMID: 39809266.