工程改造沙门氏菌有望开发用于治疗结直肠癌

细菌癌症治疗用于癌症治疗已有很长历史，但因细菌对健康存在威胁而未被深入研究。近年来，基因改造技术使细菌变得安全可用，相关研究重新兴起。鼠伤寒沙门菌由于在基因修饰和代谢适应方面的优势，在细菌载体中被广泛研究。作为一种潜在的癌症治疗细菌，鼠伤寒沙门菌能够代谢性破坏肿瘤，但同时也会影响T细胞免疫，而T细胞在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。

一篇发表在EMBO Molecular Medicine上的研究Salmonella cancer therapy metabolically disrupts tumours at the collateral cost of T cell immunity聚焦沙门氏菌的T细胞免疫抑制，报道了沙门氏菌在癌症治疗中抑制T细胞免疫的机制探索。

这项研究发现，在使用减毒沙门氏菌治疗结直肠癌（CRC）模型的过程中，尽管T细胞能够被激活并产生干扰素-γ（IFN-γ），但它们的激活过程存在缺陷，表现为与T细胞受体（TCR）信号解耦、多功性降低以及中央记忆T细胞（TCM）形成减少。进一步的研究表明，这种T细胞功能障碍是由于沙门氏菌产生的天冬氨酸酶（ansB）导致的天冬氨酸水平下降，进而抑制了T细胞的代谢主控因子c-Myc的蛋白表达，使其无法正常发挥作用。通过敲除沙门氏菌的ansB基因，可以恢复T细胞的激活和代谢重编程，但同时也会减弱沙门氏菌对肿瘤细胞的直接控制作用，包括对肿瘤干细胞特性的抑制。这说明沙门氏菌在代谢性破坏肿瘤的同时，以牺牲T细胞免疫为代价。

这项研究揭示了在细菌癌症治疗中T细胞的功能状态，并提出了T细胞代谢功能障碍的新机制。虽然敲除沙门氏菌的ansB基因可以恢复T细胞的功能，但同时也削弱了沙门氏菌对肿瘤的直接控制效果。这一发现提示我们可以通过深入了解细菌与免疫细胞之间的相互作用机制，找到平衡细菌抗肿瘤效果与免疫细胞功能的关键点，进而通过基因工程等手段对细菌进行改造，以充分发挥细菌疗法的潜力。比如进一步改造沙门氏菌，使其不攻击天冬氨酸，从而让T细胞能够与沙门氏菌协同作用，共同攻击癌细胞，提高疗效。总之，该研究为细菌疗法在癌症治疗中的应用提供了新的方向。

参考资料：Copland A, Mackie GM, Scarfe L, et al. Salmonella cancer therapy metabolically disrupts tumours at the collateral cost of T cell immunity. EMBO Mol Med. 2024 Dec;16(12):3057-3088. doi: 10.1038/s44321-024-00159-2.