肠道炎症中的“免疫-微生物联盟”如何精准打击鼠伤寒沙门氏菌？

肠道是人体最大的微生物栖息地，其微生物群落（肠道菌群）与宿主的健康状态密切相关。肠道微生物群不仅参与营养物质的代谢，还在维持肠道屏障功能、调节免疫反应以及抵御病原体入侵等方面发挥关键作用。鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica）是一种常见的肠道致病菌，能够引发急性肠胃炎。其感染机制复杂，一方面通过致病岛编码的III型分泌系统破坏肠道上皮细胞的紧密连接，从而侵入宿主细胞并引发炎症；另一方面，鼠伤寒沙门氏菌还能利用炎症产生的代谢产物（如硝酸盐）促进自身增殖，并通过免疫逃避机制躲避宿主的免疫防御。

在肠道微生物群与鼠伤寒沙门氏菌的“博弈”中，共生菌群的“定植抗性”是抵御病原体的关键机制之一。然而，抗生素的使用或肠道炎症的发生会破坏这种平衡，削弱共生菌群的防御能力，从而为鼠伤寒沙门氏菌的入侵和定植创造条件。此外，肠道微生物群的组成和功能受到多种因素的影响，包括饮食、生活方式、宿主免疫状态以及抗生素暴露等。近年来，研究发现肠道微生物群与宿主免疫系统之间存在复杂的相互作用。例如，共生菌群可以通过调节宿主的代谢和免疫反应来增强对病原体的抵抗能力。这种宿主-微生物联盟在维持肠道稳态和抵御病原体入侵方面发挥着重要作用。然而，目前对于肠道炎症期间微生物群与宿主免疫系统如何协同作用以清除病原体的具体机制仍不完全清楚。

近年来，利用益生菌对抗鼠伤寒沙门氏菌的疗法引起了广泛关注。例如，人类益生菌大肠杆菌Nissle 1917和小鼠肠道共生大肠杆菌8178，它们能通过分泌微菌素（一种与铁载体结合的毒素）来限制鼠伤寒沙门氏菌的入侵。然而，这种疗法的效果因人而异，背后的机制一直是个谜。2025年2月28日，为了揭开这个谜团，瑞士苏黎世联邦理工学院生物系Wolf-Dietrich Hardt及其团队展开了深入研究，在Cell Host and Microbe上在线发表题为“Neutrophil recruitment during intestinal inflammation primes Salmonella elimination by commensal E. coli in a context-dependent manner”的研究性文章，揭示了宿主免疫与共生菌写作的新机制，有利于优化益生菌的治疗策略。

图1 文献基本信息

图2 图片摘要

在该研究中，作者以小鼠为模型，探究了肠道炎症期间中性粒细胞招募对共生大肠杆菌清除鼠伤寒沙门氏菌的影响。作者发现在不同的小鼠模型中，大肠杆菌8178 对鼠伤寒沙门氏菌的竞争能力差异很大。在抗生素预处理的小鼠中，大肠杆菌8178能有效抑制鼠伤寒沙门氏菌的生长；但在具有完整低复杂度肠道菌群（LCM）的小鼠中，大肠杆菌 8178却失去了对鼠伤寒沙门氏菌的清除能力。进一步研究发现，这种差异并非由鼠伤寒沙门氏菌的抗性或大肠杆菌8178的载量变化引起，而是取决于肠道菌群的初始状态。随后，作者对比了LCM和C57BL/6Stre小鼠，发现感染鼠伤寒沙门氏菌后C57BL/6Strep小鼠的肠道病变程度更严重，而大肠杆菌8178对鼠伤寒沙门氏菌的清除能力更强。作者进而人为增加LCM小鼠的结肠炎程度，发现肠道内大肠杆菌8178对鼠伤寒沙门氏菌的竞争能力得到了部分恢复，表明大肠杆菌8178介导的鼠伤寒沙门氏菌清除作用受到肠道病变严重程度的调控，而肠道菌群的初始易感性会影响病变的严重程度。

作者进一步研究中性粒细胞招募对大肠杆菌8178的影响。作者发现感染鼠伤寒沙门氏菌后，肠道内招募的中性粒细胞数量与大肠杆菌8178清除鼠伤寒沙门氏菌的能力密切相关。感染鼠伤寒沙门氏菌的C57BL/6和129S6/SvEvTac小鼠肠道内有大量的中性粒细胞，同时大肠杆菌8178能够有效抑制鼠伤寒沙门氏菌的感染；而在LCM小鼠肠道中，中性粒细胞数量较少，大肠杆菌8178对鼠伤寒沙门氏菌的清除能力也较弱。作者通过抗体介导的中性粒细胞耗竭实验进一步证实，中性粒细胞的减少会显著削弱大肠杆菌8178对鼠伤寒沙门氏菌的抑制作用，表明中性粒细胞的招募程度直接影响大肠杆菌8178的保护能力。

中性粒细胞到底是如何发挥这种调节作用的呢？研究表明，大肠杆菌8178产生的微菌素H47需要通过鼠伤寒沙门氏菌的特定受体IroN进入细菌内部才能发挥杀伤作用。中性粒细胞的招募会诱鼠伤寒沙门氏菌的iroN基因表达，使鼠伤寒沙门氏菌更容易摄取微菌素H47，从而增强大肠杆菌8178对鼠伤寒沙门氏菌的杀伤效果。也就是说，中心粒细胞主要通过影响鼠伤寒沙门氏菌对微菌素H47的摄取以发挥作用，使得鼠伤寒沙门氏菌易受大肠杆菌8178的杀伤。作者还发现，中性粒细胞对鼠伤寒沙门氏菌iroN基因的调控并非通过改变肠道铁水平实现，而是依赖于ArgR调节因子。宿主来源的活性氧在调节鼠伤寒鼠伤寒沙门氏菌iroN表达中也起关键作用。活性氧通过ArgR依赖机制增强鼠伤寒鼠伤寒沙门氏菌对大肠杆菌8178的敏感性。此外，作者发现益生菌大肠杆菌Nissle1917对鼠伤寒鼠伤寒沙门氏菌的清除作用也受中性粒细胞的调节。作者对大量细菌基因组的分析表明，iroN基因及其调控机制在鼠伤寒沙门氏菌属中高度保守，这为进一步研究提供了重要线索！

图3 大肠杆菌8178清除鼠伤寒沙门氏菌具有背景依赖性

图4 中性粒细胞调节大肠杆菌8178-鼠伤寒沙门氏菌的水平

图5 管腔中心粒细胞增强鼠伤寒沙门氏菌对大肠杆菌8178消除的敏感性

图6 中性粒细胞触发鼠伤寒沙门氏菌的iroN表达

这项研究揭示了肠道炎症期间中性粒细胞招募对共生大肠杆菌清除鼠伤寒沙门氏菌的重要作用以及其中复杂的调控机制。这不仅为理解宿主-益生菌-病原体之间的相互作用提供了新的视角，也为开发更有效的基于微生物群的疗法提供了理论依据。未来的研究可以进一步探索如何利用这些发现，优化益生菌疗法，提高对肠道感染性疾病的治疗效果。

参考文献：Yassine Cherrak, Andrew Abi Younes, Eugenio Perez-Montoya, et al. Neutrophil recruitment during intestinal inflammation primes Salmonella elimination by commensal E. coli in a context-dependent manner. Cell Host and Microbe. 2025-02-28. doi:10.1016/j.chom.2025.02.004.