精氨酸代谢失衡：肠道菌群如何重塑肿瘤微环境加速结直肠癌进展

结直肠癌（CRC）是全球第二常见的癌症，其发生和发展与多种因素有关，包括肠道微生物群的失衡。肠道微生物群在CRC的发生和发展中起着重要作用，可以产生基因毒性代谢产物，直接诱导肿瘤发生，也可以通过改变宿主的肠道代谢，影响CRC的进展。

以往的研究表明，在CRC的起始阶段，补充精氨酸可抑制肿瘤发生和隐窝细胞的过度增殖；但在CRC的进展阶段，精氨酸也被发现可刺激肿瘤增殖。造成这种混乱的主要原因是，目前的研究尚未认识到肠道微生物群对肿瘤组织中精氨酸分解代谢的重要影响。

近期华中农业大学/华中科技大学的团队在Cell Reports上发表了题为Intestinal microbiota affects the progression of colorectal cancer by participating in the host intestinal arginine catabolism的研究论文。该研究表明了肠道菌群通过多种机制（多胺合成、NOS2/NO合成、肿瘤微环境改变）影响CRC进展。精氨酸治疗CRC的关键在于精准调控精氨酸的代谢方向，即剥夺CRC细胞摄取精氨酸，同时增加免疫细胞对精氨酸的利用。人工改变肠道微生物群以减少CRC细胞获取精氨酸，是潜在有效的治疗策略。

研究者们首先分析了30名CRC患者的正常组织、癌旁组织和癌组织的肠道微生物组，发现癌组织中的肠道微生物群落结构与正常组织和癌旁组织有显著差异。通过功能预测分析，发现癌组织中的精氨酸和脯氨酸代谢途径显著降低。进一步分析发现，精氨酸降解途径中的AST途径在CRC患者中显著降低，特别是与大肠杆菌的丰度高度正相关。

图1结直肠癌患者肿瘤组织、癌旁组织和正常组织中肠道微生物群的差异

图2：结直肠癌患者肠道菌群丰度与精氨酸催化酶的相关性分析

为了探讨精氨酸对CRC进展的影响，研究者们使用了AOM/DSS诱导的CRC小鼠模型。通过补充精氨酸和使用AST途径缺陷的DacEcN菌株，发现补充精氨酸和使用DacEcN菌株可以显著加速CRC的进展。进一步分析发现，补充精氨酸和使用DacEcN菌株可以增加肿瘤微环境中精氨酸的浓度，激活肿瘤组织中的硝酸盐合成途径和多胺合成途径，促进肿瘤的血管生成和M2巨噬细胞的极化，进而加速CRC的进展。

图3：肠道菌群AST途径对AOM/DSS诱导的结直肠癌小鼠肿瘤进展的影响

图4：肠道微生物群AST途径影响肿瘤组织中的精氨酸催化剂

总而言之，该研究指出精氨酸在结直肠癌（CRC）的进展中具有双重作用。一方面，精氨酸通过多胺合成途径（如转化为腐胺）加速CRC的进展。另一方面，精氨酸通过NOS2产生一氧化氮（NO），改善免疫反应，从而缓解CRC的进展。值得注意的是，CRC细胞由于精氨琥珀酸合成酶和鸟氨酸转氨甲酰酶活性降低，无法合成精氨酸，表现出精氨酸营养不良。

针对精氨酸在CRC中的双重作用，研究人员提出了两种主要的治疗策略。一种是精氨酸剥夺疗法，通过精氨酸脱羧酶、精氨酸脱亚胺酶等分解精氨酸，从肿瘤微环境中去除精氨酸。另一种是精氨酸补充疗法，通过增加肿瘤浸润免疫细胞对精氨酸的利用，增强肿瘤免疫力，延缓CRC的进展。然而，关键问题在于如何准确剥夺CRC细胞对精氨酸的摄取，同时增加肿瘤浸润免疫细胞对精氨酸的摄取。

另外肠道菌群通过多种途径影响CRC的进展。多胺合成途径中，某些细菌（如大肠杆菌、粪肠球菌）增加结肠内容物中腐胺浓度，高浓度的腐胺对CRC患者有害，可作为CRC的标志物。NOS2和NO合成途径中，肠道菌群通过脂多糖（LPS）激活NOS2表达，影响精氨酸的可用性，进而影响NO的合成。NO在CRC的进展中具有双重作用，既可促进也可抑制CRC的进展。此外，肠道菌群通过精氨酸分解代谢影响肿瘤微环境，包括细胞因子的表达（如CCL2）和巨噬细胞的极化（M1和M2巨噬细胞）。Wnt信号通路中，精氨酸补充联合AST通路阻断菌株可显著上调Wnt信号通路，加速CRC的进展。

参考文献：Xu S, Zhang Y, Ding X, Yang Y, Gao J, Zou N, Lu L, He J. Intestinal microbiota affects the progression of colorectal cancer by participating in the host intestinal arginine catabolism. Cell Rep. 2025 Feb 28;44(3):115370. doi: 10.1016/j.celrep.2025.115370. Epub ahead of print. PMID: 40022728.