肥胖新疗法来了！最新nature子刊表明人肠道微生物芳香族氨基酸及其相关代谢产物通过肠道免疫预防肥胖

肥胖是一种由遗传、行为和环境因素共同作用形成的复杂疾病，已成为全球性的健康问题，影响着许多人的生活质量。世界卫生组织（WHO）报显示，自 1975 年以来，全球肥胖率增加了两倍，2016 年超过 19 亿的成年人和 3.4 亿的 5-19 岁儿童/青少年被归类为超重或肥胖。研究表示，肥胖会增加多种严重疾病的风险，包括心血管疾病、2 型糖尿病、肌肉骨骼疾病和某些癌症。尽管遗传、行为和环境因素在肥胖的发生中起着重要作用，但近年来的研究表明，肠道微生物群在调节体重和脂肪积累中也扮演着关键角色。

2025年3月14日，西湖大学医学院陶亮团队、郑钜圣团队，联合中山大学陈裕明团队在 Nature 子刊 Nature Metabolism上发表揭示了中国大型纵向队列中血清中微生物芳香族氨基酸代谢物与身体脂肪积累之间的关联。研究发现，一类肠道细菌特有的芳香族氨基酸（AAA）代谢物作用于肠道后，可以调节肠道免疫来降低慢性炎症和脂肪吸收从而预防肥胖。

图1. 微生物芳香族氨基酸（AAA）代谢与人体脂肪的积累有关。

研究方法

研究团队首先在一个大规模的中国纵向队列中分析了血清中的微生物代谢物与体脂积累之间的关系。研究使用了液相色谱-串联质谱（LC-MS）技术对839名参与者的血清代谢物进行了分析，并通过双能X射线吸收法（DEXA）测量了3320名参与者的体脂分布。此外，研究还通过粪便宏基因组测序分析了1009名参与者的肠道微生物组成。

在动物实验中，研究人员使用高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型，评估了4-羟基苯乙酸（4HPAA）及其类似物3-羟基苯丙酸（3HPP）和4-羟基苯丙酸（4HPP）的抗肥胖效果。通过口服或腹腔注射这些代谢物，研究人员观察了小鼠的体重变化、脂肪积累、肝脏脂肪变性以及肠道免疫反应的变化。

主要发现

1、微生物代谢物与体脂积累的关联：研究发现，血清中的某些微生物代谢物与体脂积累呈负相关，特别是4HPAA。4HPAA的水平与全身脂肪百分比、躯干脂肪、腹部脂肪和臀部脂肪的积累呈显著负相关。此外，4HPAA的水平还与血液中的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平呈负相关。

2、4HPAA及其类似物的抗肥胖效果：在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，口服4HPAA、3HPP和4HPP显著减少了小鼠的体重增加和脂肪积累。4HPAA处理的小鼠在高脂饮食下的体重增加比未处理的小鼠减少了约45%，脂肪百分比也显著降低。此外，这些代谢物还减轻了小鼠的肝脏脂肪变性和脂肪细胞肥大。

3、肠道免疫调节的作用：研究发现，4HPAA通过调节肠道免疫系统来抑制脂肪吸收。转录组分析显示，4HPAA处理的小鼠肠道中与脂质吸收和代谢相关的基因表达下调，而与B细胞免疫反应相关的基因表达上调。此外，4HPAA还减轻了高脂饮食引起的慢性肠道炎症。

4、肠道微生物的作用：尽管4HPAA、3HPP和4HPP对肠道微生物组成的影响较小，但研究发现这些代谢物在肠道中的浓度较高，表明肠道是这些代谢物发挥作用的主要场所。此外，研究人员还发现一种名为Clostridium argentinense的细菌能够产生较高水平的4HPAA和3HPP，这为未来的抗肥胖益生菌研究提供了新的方向。

结论

这项研究揭示了肠道微生物代谢物在预防肥胖中的重要作用，特别是4HPAA及其类似物通过调节肠道免疫系统来控制脂肪吸收和积累。这项研究进一步拓宽了我们对肠道微生物影响宿主健康方式和机制的认知，并为预防肥胖提供了新的药物候选和方法开发策略。未来的研究可以进一步探索这些代谢物的临床应用，以及如何通过调节肠道微生物群来预防和治疗肥胖及其相关代谢疾病。

参考文献：Jiang, Z., He, L., Li, D., Zhuo, L., Chen, L., Shi, R.-Q., Luo, J., Feng, Y., Liang, Y., Li, D., Congmei, X., Fu, Y., Chen, Y.-m., Zheng, J.-S., & Tao, L. Human gut microbial aromatic amino acid and related metabolites prevent obesity through intestinal immune control. Nature Metabolism, 2025. https://doi.org/10.1038/s42255-025-01246-5