破解免疫治疗瓶颈：AGO2如何让肿瘤逃出生天？

 AGO2在免疫治疗失败中的作用

AGO2是小RNA介导基因调控的关键因子。研究表明，AGO2在肿瘤细胞中过度表达，与免疫治疗失败密切相关。

在膀胱癌模型中，AGO2敲除显著提高了CD8+ T细胞的浸润和抗肿瘤活性，减少了肿瘤体积。

在免疫缺陷小鼠模型中，AGO2敲除未能抑制肿瘤生长，表明AGO2的作用与CD8+ T细胞免疫功能密切相关。

AGO2通过抑制IFN-γ响应削弱CD8+ T细胞抗癌效能

IFN-γ是由CD8+ T细胞分泌的重要细胞因子，通过激活STAT1信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。

AGO2通过与miR-1246结合，稳定蛋白酪氨酸磷酸酶6（PTPN6）mRNA，抑制STAT1磷酸化，削弱IFN-γ诱导的肿瘤抗原呈递和T细胞浸润。

AGO2敲除小鼠模型中，CD8+ T细胞的数量和细胞毒性显著增加，IFN-γ诱导的STAT1激活显著增强。

miR-1246-AGO2复合物在免疫抑制中的关键作用

在IFN-γ刺激下，miR-1246与AGO2的结合能力增强，形成AGO2-miR-1246复合物。

miR-1246抑制剂可降低PTPN6 mRNA的稳定性，增强STAT1磷酸化，恢复CD8+ T细胞功能。

通过miR-1246模拟物可逆向增强AGO2抑制效应，进一步验证AGO2-miR-1246复合物在免疫逃逸中的关键作用。

靶向AGO2提高免疫治疗效果

在膀胱癌、结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中，AGO2抑制剂（BCI-137）与PD-1抗体联用，显著增强了CD8+ T细胞浸润和抗肿瘤活性。

miR-1246抑制剂（antagomiR-1246）与PD-1抗体联用，进一步增强了免疫治疗效果，延长了小鼠生存期。

该研究揭示了AGO2通过miR-1246稳定PTPN6 mRNA，从而抑制STAT1活化，导致肿瘤免疫逃逸和免疫治疗失败的分子机制。靶向AGO2或miR-1246，有望成为增强肿瘤免疫治疗效果的全新策略。

参考资料：

Wang, Y., Chen, Z., Liang, K., Wang, W., Hu, Z., Mao, Y., Liang, X., Jiang, L., Liu, Z., & Ma, Z. (2025). AGO2 mediates immunotherapy failure via suppressing tumor IFN-gamma response-dependent CD8+ T cell immunity. Cell Reports, 44(115445). https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115445