Nature：想要减肥先调肝！

脊椎动物肠道内具有多样化的微生物群落，与这些微生物共同进化导致宿主与微生物通过复杂的代谢网络建立串扰。一个例子是胆汁酸（BAs）的代谢，BAs作为FXR的配体在脊椎动物生理学中具有核心作用，FXR是一种保守的核激素受体，控制着胆固醇和BAs的生物合成，以及脂肪代谢和葡萄糖稳态。BAs在肝脏合成并与牛磺酸或氨基酸结合，之后经过胆道系统分泌到肠道，BAs-牛磺酸在肠道通过微生物代谢为游离的BAs后会被重吸收并转运回肝脏。BAs作为强效的FXR激动剂，可以负调控BAs的合成，而BA-牛磺酸结合物则只有微弱的甚至没有FXR激动或拮抗活性。结合生物会适应不断变化的代谢需求以及生物系统中前馈信号普遍存在的现象提出了这样一个科学问题，即是否存在FXR的拮抗剂作为BAs生产的正调节因子。

康奈尔大学Frank C. Schroeder和David Artis等合作在Nature杂志发表了题为“Host metabolism balances microbial regulation of bile acid signalling”的研究文章，作者利用非靶向代谢组学比较了GF和SPF小鼠，揭示了宿主介导的BA修饰可以产生强效的FXR拮抗剂，作为BA代谢的调节剂。并发现宿主合成的胆汁酸-甲基半胱胺（BA–MCY）结合物通过拮抗FXR，能够促进胆汁酸合成并改善高胆固醇血症。BA–MCY存在于人类血清中，其生成受微生物群和饮食的调控，在平衡宿主与微生物群介导的胆汁酸代谢中发挥了关键作用。此外，研究还揭示了BA–MCY与FXR信号调控的关系。通过评估BA–MCY结合物的功能，作者发现 BA–MCY结合物（如CDCA–MCY、CA–MCY和βMCA–MCY）能够拮抗FXR的激活作用，而游离胆汁酸则主要表现为激动剂功能。这种功能上的互补性为胆汁酸代谢的正负调控提供了平衡机制。实验进一步证实，BA–MCY通过拮抗肠道FXR，促进了肝脏胆汁酸合成并改善高胆固醇饮食小鼠的脂质代谢失衡。

BAs-MCY结合物的鉴定

综上所述，本研究发现由宿主依赖于VNN1酶生成的胆汁酸-甲基半胱胺（BA–MCY）结合物作为FXR拮抗剂，与微生物来源的游离胆汁酸功能相反，平衡了宿主与微生物群对胆汁酸代谢的调控。这一发现为理解胆汁酸代谢网络的复杂调控机制提供了重要线索，并为治疗高胆固醇血症等代谢相关疾病开辟了新路径。

参考资料：Host metabolism balances microbial regulation of bile acid signalling.DOI: 10.1038/s41586-024-08379