“细菌战士”登场！近红外光解锁癌症精准治疗新密码

癌症是全球主要的死亡原因之一，且其发病率呈逐年上升趋势。许多实体肿瘤的内部会形成缺血、低氧和免疫抑制微环境，严重限制了药物分子和免疫效应细胞的渗透与作用，成为许多恶性实体肿瘤难以根治的关键因素之一。因此，如何突破肿瘤微环境的屏障，改善药物和免疫细胞的渗透性，成为肿瘤治疗中亟需解决的关键问题。某些厌氧和兼性厌氧细菌能够靶向迁移到肿瘤核心低氧区域，基于此，科学家提出了溶瘤细菌抗癌疗法概念。然而，工程化溶瘤细菌如何在人体复杂的生理环境下实现治疗蛋白质表达的动态平衡与精准时空控制，仍是工程化溶瘤细菌临床应用的一个重要难题。

2025年3月17日，华东师范大学生命科学学院叶海峰和管宁子团队在Nature Cancer上在线发表题为“Engineered bacteria for near-infrared light-inducible expression of cancer therapeutics”的研究性文章，该研究报道了一种能够响应近红外光的新型光遗传学工具——NETMAP系统，并将其上载到减毒鼠伤寒沙门氏菌钟，从而实现对多种不同免疫原性肿瘤的治疗。

 图1 文献基本信息

在该研究中，作者开发了一种名为NETMAP的系统，该系统基于一种嵌合光敏环二鸟苷酸（c-di-GMP）合成酶（PadC4）和一个c-di-GMP依赖的转录激活因子MrkH。在该系统中，PadC4是一种由海源菌与硫代碱性弧菌环二鸟苷酸合成酶杂交而成的嵌合光敏蛋白，在近红外光的照射下，PadC4能够将胞内的三磷酸鸟苷（GTP）转化成c-di-GMP，c-di-GMP与MrkH自发结合并靶向特定合成的启动子（PmrkA），从而启动下游基因的表达。随后，作者对不同模块进行了优化和测试，并对其系统动力学进行详细表征，表明NETMAP系统具有良好的光照强度和光照时间依赖性，与此同时，该系统还表现出高度的时空特异性。

图2  NATMAP系统的构建与表征

随后，作者将NETMAP系统整合到减毒的鼠伤寒沙门氏菌中，仅保留一个可自由替换输出蛋白的质粒模块，可根据肿瘤免疫细胞浸润程度的不同，定制输出不同的治疗蛋白。基于肿瘤免疫原性的差异，作者开发了智能化的精准治疗策略。针对高免疫原性肿瘤，作者选择了免疫检查点抑制剂（anti-PD-L1和anti-CTLA-4纳米抗体）作为药物输出，以小鼠A20淋巴瘤为模型，作者发现，通过近红外光连续照射9（每天光照2个小时）可显著抑制肿瘤的生长并延长了小鼠生存期。作者进一步对免疫细胞的分析表明，这种治疗方式能够显著上调机体的M1型巨噬细胞、CD8+ T细胞和NK细胞，同时下调Treg细胞。此外，该疗法还能产生免疫记忆细胞，实现对远端肿瘤的抑制。针对低免疫原性肿瘤，作者选择细胞杀伤蛋白（Azurin、Cytolysin A）作为药物输出，以鼠源结肠癌CT26和人源乳腺癌MCF-7为肿瘤模型（原位）进行研究。作者发现通过近红外光连续照射9天（每天光照2个小时）同样能够显著抑制肿瘤的生长。

图3 在A20淋巴瘤肿瘤模型中评估NETMAP介导的抗肿瘤作用

图4 在CT26结肠肿瘤模型中评估NETMAP介导的抗肿瘤作用

为进一步模拟临床患者情况，作者利用临床临床来源的结肠癌组织构建了患者来源的异种移植（PDX）模型。作者发现，注射工程溶瘤细菌后，通过近红外光连续照射9天（每天光照2个小时）能够显著抑制肿瘤的生长，组织切片分析进一步表明治疗组出现大面积的肿瘤坏死区域。

图5  NETMAP介导的抗肿瘤作用在原位人乳腺癌CDX小鼠模型中的评价

该研究成功开发了“精准可控、智能递送、协同治疗”的下一代光控溶瘤细菌。这种创新的治疗方式为癌症治疗装上了一套智能导航系统，有望推动医学向更加精准和个性化的方向发展。未来，随着技术的进一步完善和临床试验的推进，光控溶瘤细菌有望成为癌症治疗的新利器，为患者带来新的希望。

 参考文献：Longliang Qiao, Lingxue Niu, Zhihao Wang, et al. Engineered bacteria for near-infrared light-inducible expression of cancer therapeutics. Nature Cancer(2025). doi: 10.1038/s43018-025-00932-3.