肠道微生物“大揭秘”：解锁泛癌免疫治疗新密码

肠道微生物群落与宿主之间存在着长期的共生关系，这种关系对宿主的免疫系统发育和维持健康至关重要。过去的研究主要关注肠道微生物对局部黏膜免疫的影响，但近年来的研究发现，肠道微生物还能通过多种机制影响全身免疫反应，进而对远处的肿瘤产生影响。在癌症免疫治疗中，免疫检查点阻断（ICB）等疗法虽然取得了显著的进展，但只有部分患者能够从中获益，这促使科学家们寻找影响治疗反应的因素，而肠道微生物及其代谢物逐渐成为研究的热点。新兴证据表明，肠道微生物群及其代谢物对ICB疗效具有关键影响。不同肠型具有特定的微生物组成和代谢特征，尽管已有研究揭示了ICB反应相关肠型，但其代谢特征与宿主免疫反应的具体机制仍待阐明。

2025年4月1日，上海交通大学医学院附属仁济医院陈豪燕、肖秀英联合苏州大学第一附属医院何宋兵和江苏省人民医院沈波等在Cell Metabolism上在线发表题为“Interplay between gut microbial communities and metabolites modulates pan-cancer immunotherapy responses”的研究性文章。作者通过多组学分析，揭示了肠道微生物群、肠道代谢物与抗PD-1/PD-L1疗法反应之间的关键联系。

图2 文献基本信息

在该研究中，为探究肠道微生物群对免疫治疗的潜在影响，作者对165名接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的癌症患者进行了粪便微生物组和代谢组的多组学分析，确定了与治疗反应相关的微生物和代谢物。作者进一步对来自四个公共宏基因组数据集（n-568）的数据进行整合，发现了跨队列的微生物和代谢物特征，并在一个独立队列（n=138）中得到了炎症。作者进一步使用随机森林（RF）算法构建了一个综合预测模型，该模型综合了微生物和代谢特征，显示出了强大性能。

图3 实验方案设计图

图4 165名患者中有反应者和无反应者之间肠道微生物组和代谢物的改变

图5 预测模型的核心特征和准确性

此外，该研究还确定了5种与治疗反应相关的肠型，每种肠型都与特定的细菌分类群和代谢物相关联。在这些代谢物中，作者发现苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）鱼治疗反应呈负相关关系。作者进一步在小鼠体内实验中证明了PAGln会削弱抗PD-1单抗的疗效。

图6 整合宏基因组学数据鉴定肠型

图7 不同肠型的功能和代谢改变

图8 PGln的体内实验验证

在该研究中，作者还探讨了粪菌移植（FMT）作为改善抗PD-1免疫治疗反应性的一种可能策略。作者发现，对抗PD-1治疗表现出耐药性的患者，FMT治疗可以有效重塑患者肠道菌群向更有利于免疫治疗反应的肠型转变。表明FMT位PD-1治疗耐药性患者提供了一种新的可能性。这项研究为癌症免疫治疗提供了新的视角和潜在的治疗策略，通过调节肠道微生物群落有望提高免疫治疗的疗效。此外，对肠道微生物及其代谢物的深入研究，也有助于开发新的生物标志物，用于预测患者对免疫治疗的反应，从而实现个性化的治疗方案。未来的研究需要进一步探索微生物与免疫治疗之间的相互作用机制，并在临床试验中验证这些干预措施的安全性和有效性。总之，肠道微生物群落及其代谢物在泛癌免疫治疗中扮演着重要的角色，它们为癌症治疗带来了新的希望和挑战。随着研究的不断深入，我们有望更好地理解和利用这一复杂的相互作用，为癌症患者带来更有效的治疗方案！

参考文献：Xiaoqiang Zhu, Muni Hu, Xiaowen Huang, et al. Interplay between gut microbial communities and metabolites modulates pan-cancer immunotherapy responses. Cell Metabolism.2025-02-04;doi:10.1016/j.cmet.2024.12.013.