震惊！衣康酸二甲酯竟有如此神奇功效，子宫内膜炎患者的新希望！

子宫内膜炎是一种常见的生殖系统疾病，主要由病原体感染引起，导致子宫内膜的炎症反应，严重影响人类和动物的生殖功能，造成不孕、流产等女性健康问题，带来巨大的经济损失。研究表明，80%~90%的子宫内膜炎是由病原体感染引起的，其中大肠杆菌（Escherichia coli）是重要的致病菌之一。传统治疗方法主要依赖抗生素，但长期使用可能导致耐药性问题，且对部分患者的疗效有限。近年来，随着对肠道菌群与全身健康关系的深入研究，人们逐渐意识到肠道微生物可能在子宫内膜炎的发生和治疗中发挥重要作用。

2025年4月14日，吉林大学动物医学学院曹永国教授及研究团队在Advanced Science上在线发表题为“Dimethyl Itaconate Alleviates Escherichia coli-Induced Endometritis Through the Guanosine-CXCL14 Axis via Increasing the Abundance of norank_f_Muribaculaceae”的研究性文章，该研究首次证明了肠道微生物群及其代谢产物在调节子宫内膜炎发生中的重要作用。

                                                     图1 文献基本信息

为确定DI是否可用于预防E. coli诱导的子宫内膜炎，作者设计小鼠口服各种浓度的DI持续7天，在最后一天宫内注射E.coli以诱导子宫内膜炎以观察DI对大肠杆菌引起的子宫内膜炎的缓解效果。作者发现随着DI剂量的增加，小鼠子宫内的细菌负荷显著减少，病理变化减轻，促炎细胞因子水平下降。表明DI能够以剂量依赖性缓解大肠杆菌诱导的子宫内膜炎。

图2 衣康酸二甲酯剂量依赖性减弱E.coli诱导的小鼠子宫内膜炎

进而，该研究通过抗生素处理耗尽小鼠肠道微生物群并进行了粪菌移植（FMT）实验，从而验证肠道微生物群在DI保护作用中的重要性。作者发现抗生素处理后，DI的保护作用被消除，而FMT实验表明，来自DI处理小鼠的粪菌可以恢复DI的保护作用，表明肠道菌群在介导DI对E.coli引起的子宫内膜炎的保护作用中起着至关重要的作用。

图3 口服DI组的FMT可以减轻大肠杆菌诱导的小鼠子宫内膜炎

上述结果表明，肠道菌群对于口服DI预防大肠杆菌诱导的子宫内膜炎至关重要。然而，在此过程中肠道微生物群的具体改变尚不清楚。因此，该研究通过16S rRNA测序在CON组和DI组对改变的肠道菌群进行了进一步研究。α多样性分析表明，与CON组相比，DI组具有更高的α多样性，表明补充DI进一步增加了肠道微生物群的丰富度。此外，作者还发现DI诱导了小鼠肠道菌群的改变，DI对子宫内膜炎的保护作用可能与norank_f_Muribaculaceae水平升高有关。

图4 口服DI调节小鼠肠道微生物群的组成

为了进一步研究norank_f_Muribaculaceae在子宫内膜炎中的作用，小鼠口服了norank_f_Muribaculaceae的代表性细菌M. intestinale（DSM 28 989）。值得注意的是，与接种载体的小鼠相比，用M. intestinale（DSM 28 989）治疗的小鼠子宫内膜炎显着减少，包括病理变化、组织学评分和子宫大肠杆菌负荷减少。这些发现表明，口服M. intestinale可缓解小鼠的子宫内膜炎。

图5 M. intestinale的给药减轻了大肠杆菌诱导的小鼠子宫内膜炎

为了确定小鼠口服DI改变所涉及的关键代谢物和代谢途径，该研究采用非靶向代谢组学对DI组和CON组进行粪便分析。结果表明，补充DI或M. intestinale会提高鸟苷的水平，鸟苷可能是子宫内膜炎期间肠子宫轴的重要介质。

图6 DI改变了代谢谱并富集了微生物群衍生的嘌呤代谢物——鸟苷

考虑到口服DI或M. intestinale后微生物代谢物鸟苷的显著增加，作者假设DI或M. intestinale对大肠杆菌诱导的子宫内膜炎的预防作用是由肠道微生物群衍生的鸟苷的富集介导的。为了验证这一假设，作者给予抗生素混合物以消耗肠道微生物群，随后口服含或不含鸟苷的DI，进而评估肠道微生物群耗竭后DI对子宫内膜炎的预防作用是否可以通过补充鸟苷来逆转。结果表明，DI对大肠杆菌诱导的子宫内膜炎的预防作用并不直接归因于其对子宫的影响，而是由于肠道微生物群中鸟苷的富集。

图7 DI不是直接发挥抗炎作用，而是通过肠道微生物群产生的代谢物鸟苷介导对大肠杆菌诱导的子宫内膜炎的保护作用

为了进一步阐明口服DI改善大肠杆菌诱导的小鼠子宫内膜炎的潜在机制，作者对整个子宫组织进行了RNA测序。有趣的是，在细胞因子-细胞因子受体相互作用通路的38个显著改变的基因中，CXCL14在DI+大肠杆菌组中表现出显著上调。使用RT-qPCR和Western blot（WB），该研究证实了关键基因CXCL14在细胞因子-细胞因子受体相互作用途径中的表达，并观察到口服DI后小鼠中CXCL14的表达显著上调。结果表明，DI灌胃导致子宫组织相关基因的变化CXCL14的激活可能与DI治疗子宫内膜炎的增强有关。

图8 DI改变小鼠子宫中的基因表达

为了研究CXCL14是否介导鸟苷在改善大肠杆菌诱导的小鼠子宫内膜炎中的保护作用，该研究采用了一种能够在体内中和CXCL14的抗CXCL14单克隆抗体，以评估CXCL14对鸟苷在改善大肠杆菌诱导的子宫内膜炎中的保护作用的影响。结果表明鸟苷对子宫内膜炎的保护作用至少部分是由CXCL14介导的。

图9 当进行CXCL14的全身中和时，鸟苷对大肠杆菌诱导的子宫内膜炎的保护作用消失

这项研究揭示了肠道菌群及其代谢产物在子宫内膜炎治疗中的重要作用，DI通过重塑肠道微生物群，特别是增加norank_f_Muribaculaceae的丰度，从而促进鸟苷的生成，最终通过激活CXCL14来缓解大肠杆菌诱导的子宫内膜炎。这一发现不仅揭示了肠道-子宫轴的存在，还强调了肠道微生物群及其代谢产物在子宫内膜炎发病机制中的重要作用。

这项研究提醒我们，人体的健康是一个整体，远端器官（如肠道）的微生态平衡可能对生殖系统等其他器官的健康产生深远影响。未来的研究可以进一步探索肠道菌群与生殖系统疾病之间的相互作用机制，开发更多基于肠道菌群调节的治疗方法。此外，这也提示我们在日常生活中，应更加关注肠道健康，合理饮食、适度运动，以维持肠道菌群的平衡，从而预防和治疗相关疾病。

参考文献：Yuhang He, Jiapei Cai, Xufeng Xie, et al. Dimethyl Itaconate Alleviates Escherichia coli-Induced Endometritis Through the Guanosine-CXCL14 Axis via Increasing the Abundance of norank_f_Muribaculaceae. Advanced Science.2025-04-14;:e2414792.doi:10.1002/advs.202414792..